[發明專利]用于治療炎癥和自身免疫紊亂的抗AGE抗體

有效

• 申請號: 201580056616.3
• 申請日: 2015-09-15
• 公開（公告）號: CN107001459B
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 劉易斯·S·格魯伯
• 申請（專利權）人: SIWA有限公司
• 主分類號: C07K16/24
• 分類號: C07K16/24;C07K16/28;C07K16/44;A61K39/395;A61P29/00;A61P37/00
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 董世豪;張淑珍

一種用于治療炎癥或自身免疫紊亂的藥物組合物，該藥物組合物包含：(1)結合至細胞上的經AGE修飾的蛋白的抗體，以及(2)抗炎抗體。此外，結合至細胞上的經AGE修飾的蛋白的抗體也能單獨有效地治療炎癥或自身免疫紊亂。

背景技術

慢性炎癥與多種疾病相關，包括阿爾茨海默氏病、糖尿病、動脈粥樣硬化和癌癥。自身免疫性疾病、例如骨關節炎和克羅恩病也與慢性炎癥相關。慢性炎癥的特征可能為促炎因子在病理部位附近以高于基線的水平存在，但比在急性炎癥中發現的促炎因子低許多倍。這些促炎因子的實例包括TNF、IL-1α、ΙL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-23、CD2、CD3、CD20、CD22、CD52、CD80、CD86、C5補體蛋白、BAFF、APRIL、IgE、α4β1整合蛋白以及α4β7整合蛋白。慢性炎癥相關的疾病的治療包括干擾促炎因子的作用的治療，例如通過結合促炎因子或結合促炎因子的受體。

用于治療慢性炎癥和與慢性炎癥相關的疾病的重要類別的藥物包括抗炎抗體。此類藥物不僅包括抗體，而且包括結合至促炎因子或促炎因子受體的其它蛋白質，并且包括抗體的恒定區?？寡卓贵w的實例包括阿巴西普、阿法賽特、阿侖單抗、阿賽西普、貝利木單抗、卡那單抗、艾庫組單抗、依帕珠單抗、那他珠單抗、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧法木單抗、奧馬珠單抗、otelixizumab、利妥昔單抗、teplizumab、維多珠單抗、阿達木單抗、briakinumab、賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗、英夫利昔單抗、美泊利單抗、瑞利珠單抗、托珠單抗和優特克單抗。

衰老細胞是處于不可逆的增殖停止狀態的細胞。衰老是細胞的獨特狀態，并且與生物標志物相關，例如p16^lnk4a的激活和β-半乳糖苷酶的表達。衰老細胞還與參與細胞間信號傳導的許多因子(包括促炎因子)的分泌相關。這些因子的分泌被稱為衰老相關的分泌表型或SASP。

晚期糖基化終末產物(AGEs，也稱為經AGE修飾的蛋白或糖基化終末產物)來源于老化細胞中的蛋白質側鏈與糖的非酶促反應(Ando,K.等,Membrane Proteins of HumanErythrocytes Are Modified by Advanced Glycation End Products during Aging inthe Circulation,Biochem Biophys Res Commun.,Vol.258,123,125(1999))。該反應起始于還原糖和氨基基團之間的可逆反應以形成席夫氏堿，進而形成共價鍵合的阿馬多爾(Amadori)重排產物。一旦形成，阿馬多爾產物進一步重排以生成AGEs。由糖尿病(DM)引起的高血糖和氧化應激促進膜蛋白的這種翻譯后修飾(Lindsey JB,et al.,“Receptor ForAdvanced Glycation End-Products(RAGE)and soluble RAGE(sRAGE):CardiovascularImplications,”Diabetes Vascular Disease Research,Vol.6(1),7-14,(2009))。AGEs與多種病理病癥相關，包括糖尿病并發癥、炎癥、視網膜病、腎病、動脈粥樣硬化、中風、內皮細胞功能障礙和神經退行性紊亂(Bierhaus A,“AGEs and their interaction with AGE-receptors in vascular disease and diabetes mellitus.I.The AGE concept,”Cardiovasc Res,Vol.37(3),586-600(1998))。