[發(fā)明專利]包含辛波莫德和拉喹莫德的用于治療多發(fā)性硬化癥的組合

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580056374.8
• 申請(qǐng)日: 2015-10-14
• 公開（公告）號(hào): CN107072988A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P·A·史密斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/4704
• 分類號(hào): A61K31/4704;A61K31/397;A61P25/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司31100
• 代理人: 余穎,楊昀

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含辛波莫德和拉喹莫德的組合和藥物組合物，還涉及所述組合和/或組合物作為用于治療多發(fā)性硬化癥的藥物的應(yīng)用。

技術(shù)背景

多發(fā)性硬化癥：復(fù)發(fā)和進(jìn)展型

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種在全世界影響超過一百萬人的神經(jīng)疾病。它是在年輕和中年人中導(dǎo)致神經(jīng)失能的最常見原因，并對(duì)患者及其家屬、朋友和健康護(hù)理機(jī)構(gòu)造成重大的生理、心理、社會(huì)和財(cái)政影響。

普遍認(rèn)為，MS起初由可能因感染觸發(fā)并疊加遺傳傾向性的一些自身免疫過程引起。它是一種損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的髓磷脂的慢性炎癥。MS發(fā)病機(jī)理的特征是來自循環(huán)系統(tǒng)的指向髓磷脂抗原的淋巴細(xì)胞(即自身反應(yīng)性T細(xì)胞)浸潤(rùn)到CNS中。除了MS中的炎性時(shí)期以外，還在病程早期出現(xiàn)軸突損失并會(huì)隨時(shí)間擴(kuò)大，導(dǎo)致隨后發(fā)生進(jìn)展性、永久性、神經(jīng)損傷，并常常導(dǎo)致嚴(yán)重失能。與該疾病相關(guān)的癥狀包括疲勞、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、虛弱、膀胱和腸擾動(dòng)、性機(jī)能障礙、疼痛、震顫、發(fā)作表現(xiàn)、視覺損傷、心理問題和認(rèn)知機(jī)能障礙。

在“多發(fā)性硬化癥治療學(xué)(Multiple Sclerosis Therapeutics)”(Duntiz編，Rudick and Goodkin，倫敦：Taylor&Francis，1999)中描述了各種MS疾病階段和/或種類。其中，復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)是初始診斷時(shí)的最常見類型。在診斷時(shí)，MS患者的80-90％為RRMS。這種類型的MS的特征是神經(jīng)癥狀的反復(fù)復(fù)發(fā)即急性發(fā)作和隨后的恢復(fù)期間(緩解)。約80％的RRMS的患者中會(huì)在發(fā)病約19年后從這種類型發(fā)展成繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥(SPMS)。

當(dāng)患者已發(fā)展成SPMS時(shí)，病程的進(jìn)展伴有或不伴有復(fù)發(fā)，這些復(fù)發(fā)之間有輕微緩解或無緩解，其癥狀特征是失能的持續(xù)惡化，且與復(fù)發(fā)(若存在)無關(guān)。指示向SPMS轉(zhuǎn)變的癥狀包括虛弱和不協(xié)調(diào)的穩(wěn)定增加；僵硬緊繃的腿部肌肉；腸和膀胱問題；更多疲勞、抑郁和思維問題。一般來說，炎性浸潤(rùn)的數(shù)量減少，同時(shí)神經(jīng)退化成為SPMS的更突出特點(diǎn)。

但是最近發(fā)現(xiàn)，腦發(fā)炎不僅出現(xiàn)在RRMS患者中、而且也出現(xiàn)在SPMS患者中。而且，在SPMS患者中可發(fā)現(xiàn)腦脊膜的炎癥。這些免疫聚集體是T細(xì)胞和B細(xì)胞豐富的結(jié)構(gòu)。與這些結(jié)構(gòu)相鄰的皮質(zhì)組織顯示顯著增加的病理(Serafini等，2004)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腦脊膜中的炎性程度與神經(jīng)退化的量相關(guān)；而且據(jù)報(bào)告這些結(jié)構(gòu)只出現(xiàn)在SPMS患者中——在RRMS或PPMS患者中沒有觀察到(Magliozzi等，2007)。具有死后解剖鑒別的CNS聚集體的SPMS患者為早發(fā)病、更快轉(zhuǎn)向進(jìn)展型MS并且快速死亡(Howell等，2011)。因此，至少在一些患者中，炎癥似乎驅(qū)動(dòng)組織退化。

雖然RRMS是不可預(yù)測(cè)的，但明顯發(fā)病、隨后恢復(fù)的模式通常是一致的。對(duì)于SPMS，復(fù)發(fā)往往較不明顯，并且(取決于許多因素)較少出現(xiàn)復(fù)發(fā)或根本不出現(xiàn)復(fù)發(fā)。但是，當(dāng)SPMS患者的確出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)，他們的恢復(fù)通常不如RRMS患者完全。

雖然已知有若干藥物用于治療RRMS，但一般來說SPMS更難治療。

用于MS的市售單一療法

目前已有一些經(jīng)批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)型MS(RMS)的疾病減緩藥物。這些藥物包括非口服藥物干擾素β1-a(如)，干擾素β1-b醋酸格拉替雷米托蒽醌那他珠單抗和阿侖單抗和口服藥物芬戈莫德特立氟胺和富馬酸二甲酯這些藥物中的大多數(shù)被認(rèn)為可用作免疫調(diào)節(jié)劑。米托蒽醌和那他珠單抗被認(rèn)為可用作免疫抑制劑。但是每種藥物的作用機(jī)理只有部分闡明。

其他治療途徑包括癥狀治療(指用于改善因疾病引起的癥狀的所有療法)和用皮質(zhì)類固醇治療急性復(fù)發(fā)。雖然類固醇不影響MS隨時(shí)間的進(jìn)程，但能使一些對(duì)象的發(fā)病持續(xù)時(shí)間縮短和嚴(yán)重性減輕。

正在開發(fā)的MS單一療法示例

辛波莫德

辛波莫德屬于被稱為1-磷酸鞘氨醇(S1P)受體調(diào)節(jié)劑的藥物種類。所述種類的另一成員是芬戈莫德其已銷售用于治療RRMS。

辛波莫德已進(jìn)行二期試驗(yàn)(phase II trial)，以0.25毫克、0.5毫克、1.25毫克、2毫克和10毫克劑量口服給藥治療RRMS(即BOLD試驗(yàn))時(shí)，顯示劑量依賴性功效。

已知S1P受體調(diào)節(jié)劑會(huì)阻斷白細(xì)胞從淋巴結(jié)遷移到外周血中的能力。它會(huì)把淋巴細(xì)胞隔絕在淋巴結(jié)中，防止它們移動(dòng)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中用于多發(fā)性硬化癥中的自身免疫反應(yīng)。