[發明專利]癌癥診斷和治療

在審

• 申請號: 201580056218.1
• 申請日: 2015-08-12
• 公開（公告）號: CN106999471A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: R·F·拜利耶;P·F·戴維斯;T·伊蒂特昂格;S·T·譚
• 申請（專利權）人: 吉列斯莫欽杜研究所
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61K31/138;A61P35/00;G01N33/574;A61B5/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 柴云峰,黃革生

技術領域

本發明提供用于癌癥診斷和癌癥治療的新方法。具體而言，在本發明的范圍內考慮鑒定和特異性靶向存在于腫瘤中的癌癥干細胞群體，以消除或減慢或防止腫瘤生長和擴散(包括腫瘤轉移的潛能)。本發明尤其用于腫瘤的鑒定和治療。

背景技術

繼心血管疾病之后，癌癥是全世界范圍內最顯著的健康病癥，約占四分之一的死亡。僅在美國，目前估計健康支出步入每年數千億美元，約一千億美元為直接支出。估計這項支出到2020年將上升至2070億美元。普遍預期癌癥發病率在全世界范圍內隨著人口老化而提高，進一步擴大這一系列疾病的影響。目前的癌癥治療方案(在19世紀70、80年代建立)未顯著改變。在用于較晚期癌癥時，這些治療(包括手術、放療和化療，及包括較新的靶向治療的其他方式)顯示總體存活益處有限，因為這些治療主要靶向腫瘤主體(tumour bulk)而不是靶向被認為驅動腫瘤發生的癌癥干細胞。

到目前為止，常規癌癥診斷和治療試圖選擇性檢測和消除大體上快速生長的贅生性細胞(即形成腫瘤主體的細胞)。標準癌癥治療方案常大體上設計為遞送最高劑量的輻射和/或施用化療劑而無過度毒性，即常稱為“最大耐受劑量”(MTD)或“無觀測不良反應水平”(NOAEL)。常在放療中加入化療，以毒性提高為代價來改善癌癥控制。許多常規癌癥化療(例如烷化劑，如環磷酰胺；抗代謝物，如5-氟尿嘧啶；植物生物堿，如長春新堿(vincristine))和常規放療大體上通過干擾涉及細胞生長和DNA復制的細胞機制來對癌細胞施加其毒性作用。化療方案還常涉及施用化療劑的組合，以提高治療功效。盡管有多種化療劑可用，但這些治療具有許多局限性。例如，化療劑由于其對無論正常還是惡性的快速生長細胞的非特異性作用而具有眾所周知的毒性。例如，化療劑引起顯著且通常嚴重的毒性，包括骨髓抑制、免疫抑制、胃腸不適等。

其他類型的傳統癌癥治療包括手術、激素治療、免疫治療、外遺傳治療、抗血管發生治療、靶向治療(例如使用諸如及其他酪氨酸激酶抑制劑、等的針對癌癥靶標的治療)及消除患者中的贅生性細胞的放射治療。所有這些方法(通常組合)對患者而言可具有顯著的缺點，包括缺乏功效、毒性和喪失生活質量。因此，需要新的和更有效的治療和/或方案來改善包括癌癥患者的存活和減少的治療副作用的長期前景。

癌癥干細胞包含腫瘤的獨特亞群(通常為～0.1-10％)，其相對于腫瘤(即腫瘤主體)的其余約90％更具致瘤性，相對生長更慢或靜息，且通常比腫瘤細胞更具化療和/或放療抗性。由于常規治療和方案大部分設計為攻擊快速增殖細胞(即包含腫瘤主體的那些癌細胞)，通常生長慢的癌癥干細胞相對比生長更快的腫瘤細胞對常規治療和方案更具抗性。此外，癌癥干細胞可具有賦予它們化療抗性(如多藥物抗性)的其他特征，并發展和/或增強抗凋亡途徑。這些特征可構成在大多數患者尤其是患有較晚期癌癥的患者中確保長期益處的標準癌癥治療失敗的關鍵原因(即未能充分靶向和消除癌癥干細胞)。在一些情況下，癌癥干細胞是腫瘤的建立細胞(即它是產生包含腫瘤主體的癌細胞的祖先)。

已提出了兩種癌癥干細胞增殖模型。隨機模型假定致癌突變在正常細胞中隨機發生，腫瘤內的每個細胞具有低但同等的重新啟動腫瘤的可能性。相反，癌癥干細胞模型假定腫瘤產生自小的、表型上不同的癌細胞亞群，該癌細胞亞群產生在腫瘤內觀察到的異質細胞譜系。

癌癥干細胞具有將它們與癌細胞群體的其余部分區別開的若干特性。最重要的是，它們進行不對稱細胞分裂，不對稱細胞分裂是細胞分裂的獨特類型，其中一個子代細胞保持與親本細胞相同，而另一個子代細胞分化。在正常成體組織中，成體干細胞專一性顯示自我更新。與胚胎干細胞一樣，癌癥干細胞處于腫瘤細胞層級的最上層，可以響應刺激而進一步沿分化譜產生細胞，雖然是以異常的方式。癌癥干細胞還對化療和放療具有抗性，這可以解釋為何常規治療在治愈癌癥中無效，并以通常更具攻擊性的形式發生復發。此外，一些癌癥干細胞相對靜息，保護它們免受靶向高度增殖細胞的藥物的作用。最后，癌癥干細胞可以在癌癥中導致轉移。