[發明專利]用于生產具有改善的安全特性的具有脂肪酶活性的組合物和適用于藥物用途的組合物的方法

有效

• 申請號: 201580055596.8
• 申請日: 2015-11-05
• 公開（公告）號: CN107073084B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: G·施列奧特;J·布賴滕巴赫;C·魯普;F-r·魯費爾;F·謝斯尼
• 申請（專利權）人: 雅培制藥股份有限公司;雅培股份有限兩合公司
• 主分類號: A61K38/48
• 分類號: A61K38/48;A61P1/00;A61P1/18;A61P3/10
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 郗名悅;王建秀

1.一種用于制備固體或半固體組合物的方法，其包括加工混合物，所述混合物包含：

(a)40重量％-75重量％的源自哺乳動物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；

(b)10重量％-50重量％的表面活性劑組分，其包含

(i)相對于所述表面活性劑組分，2重量％-90重量％的至少一種表面活性劑，其選自：(aa)非離子表面活性劑，其包括具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇脂肪酸單酯和/或二酯；具有脂族C₆-C₂₂羧酸的聚乙二醇甘油脂肪酸酯；具有脂族C₁₂-C₁₈醇的聚乙二醇烷基單醚和/或二醚、具有脂族C₂-C₁₈醇的低聚乙二醇醚；和任何上述物質的混合物；以及(bb)離子表面活性劑，其包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰絲氨酸；和任何上述物質的混合物，以及來自(aa)和(bb)的任何上述表面活性劑的混合物；

(ii)相對于所述表面活性劑組分，5重量％-60重量％的至少一種助表面活性劑，其選自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的單酰基甘油酯、甘油與脂族C₁₂-C₂₂醇的單醚、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇單酯、具有脂族C₆-C₂₂羧酸的低聚乙二醇二酯以及任何上述物質的混合物，以及

(iii)相對于所述表面活性劑組分，0重量％-70重量％的親脂相，其選自具有脂族C₆-C₂₂羧酸的二?；视王ズ腿；视王セ蛉魏紊鲜鑫镔|的混合物；

(c)0重量％-5重量％的一種或多種抗氧化劑，其中所述一種或多種抗氧化劑相對于所述固體或半固體組合物的總重量以50ppm至200ppm的濃度存在，以及

(d)5重量％-50重量％的聚合物添加劑，其選自熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-70℃的親水性聚合物；

其中組分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％加至100重量％；所述聚合物添加劑(d)與所述表面活性劑組分(b)的比例是0.4至1.5；和所述混合物在90℃-130℃的溫度下經受選自熔融制粒、熔融造粒和熔融擠出的方法并且持續30秒和45分鐘之間的時間周期。

2.根據權利要求1所述的方法，其中用于制備固體組合物的所述混合物包含：

(a)40重量％-70重量％的源自哺乳動物的所述胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；

(b)15重量％-45重量％的所述表面活性劑組分，

(c)0重量％-5重量％的所述一種或多種抗氧化劑，以及

(d)10重量％-30重量％的所述聚合物添加劑；

并且其中組分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％加至所述混合物的100重量％。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其中用于制備固體組合物的所述混合物在加工之前和/或在加工期間均質化。

4.根據權利要求1或2所述的方法，其中組分(a)是其量為所述混合物的64重量％±6重量％的豬胰酶，并且組分(b)、(c)和(d)一起以所述混合物的36重量％±6重量％的量存在。

5.根據權利要求1或2所述的方法，其中組分(b)和(d)占所述混合物的30重量％-42重量％，所述表面活性劑組分是基于氫化棕櫚仁油的半合成月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，其熔點為42.5℃-47.5℃；和所述聚合物添加劑是聚乙二醇4000，并且其中(b)和(d)以1:1重量比存在，并且相對于組分(b)和(d)的組合總重量，所述組合物還包含150ppm丁基化羥基苯甲醚BHA。

6.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述混合物使用單螺桿擠出機、雙螺桿擠出機、三螺桿擠出機或行星式擠出機熔融擠出。