[發明專利]作為呼吸道合胞體病毒RNA復制抑制劑的4’-乙烯基取代的核苷衍生物

有效

• 申請號: 201580055281.3
• 申請日: 2015-09-25
• 公開（公告）號: CN107073002B
• 公開（公告）日: 2019-10-15
• 發明（設計）人: M·史密斯;K·G·克隆普
• 申請（專利權）人: 里博科學有限責任公司
• 主分類號: A61K31/52
• 分類號: A61K31/52;A61K31/708
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 隋曉平;黃革生

本申請公開了式I化合物，在式I中，可變取代基如本文所定義。式I化合物和包含式I化合物的藥用組合物可以用于治療由RSV介導的疾病。

技術領域

本申請涉及作為呼吸道合胞體病毒(RSV)RNA復制抑制劑的核苷衍生物。具體地講，本申請涉及作為RSV RNA復制抑制劑的嘌呤和嘧啶核苷衍生物以及含有此類化合物的藥用組合物的用途。

背景技術

RSV病毒是世界范圍內的季節性呼吸道疾病的主要原因。RSV感染患者具有發展為嚴重呼吸系統疾病的風險，其可能導致持久的并發癥或死亡(Lee，N.等，Clin InfectDis.2013 57(8)：1069-77；Nair，H.等，Lancet.2010375(9725)1545-55)。

已經被批準用于治療病毒感染的許多藥物為核苷類或核苷類似物，這些核苷類似物藥物中的大多數能夠通過抑制病毒聚合酶而抑制病毒復制，然后轉化為相應的三磷酸酯。因此，核苷三磷酸酯類似物是靶酶的有效抑制劑。因此，核苷類似物向病毒感染的靶細胞的傳遞需要能夠進入靶細胞的前體。這可以是核苷類似物，前提是靶細胞具有將核苷類似物轉化為核苷三磷酸酯衍生物或核苷磷酸酯類似物的能力，上述類似物可以在靶細胞中轉化為活性三磷酸酯(Klumpp，K.等，Hepatitis C：Antiviral Drug Discovery andDevelopment，Nucleoside Inhibitors of Hepatitis C Virus(丙型肝炎：抗病毒藥物的發現和進展，丙型肝炎病毒的核苷抑制劑)，Caister Academic Press，Norwich，UK，2011，第293-311頁)。

RSV是RNA病毒的負鏈，屬于副黏液病毒科家族。該病毒基因組能夠編碼RNA-依賴性RNA聚合酶(L蛋白)，其對于RSV的轉錄和復制極為關鍵。RSV聚合酶能夠融入RSV病毒粒子中，與病毒負鏈RNA一起進入新感染的細胞。RSV L-蛋白的抑制劑已經被證明具有抗病毒活性，與負責RSV復制的L-蛋白功能的基本屬性一致(Tiong-Yip，C.L.等，Antimicrob.AgentsChemother.2014 58(7)3867-3873；Xiong，H.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2013 23(24)6789-6793；Mason，S.W.，Nucleic Acids Res.2004 32(16)4758-4767)。

因為RSV病毒在世界范圍內仍然是季節性呼吸系統疾病的主要原因，導致了嚴重呼吸系統疾病發展的風險，其可能導致持久的并發癥或死亡，因此在本領域中需要RSV介導疾病的治療的改良形式。

發明內容

發明概述

式I化合物和包含所述化合物的藥用組合物可以用于治療由RSV介導的疾病。

本申請提供了式I化合物或其藥理學上可接受的鹽：

其中：

Y為H或P(＝X)(R)(R’)；

R為O-R¹或NHC(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³；

R’為N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH或-OR³；