[發明專利]治療厄潑斯坦-巴爾病毒相關疾病的雙膦酸鹽化合物和γδT細胞-介導的療法

有效

• 申請號: 201580055215.6
• 申請日: 2015-08-12
• 公開（公告）號: CN107106578B
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 涂文偉;劉胤萍;向征
• 申請（專利權）人: 香港大學
• 主分類號: A61K31/663
• 分類號: A61K31/663;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;李炳愛

氨基二膦酸帕米膦酸鹽(PAM)可通過Vγ9Vδ2?T?細胞依賴性機制，控制人源化小鼠的厄潑斯坦?巴爾病毒(EBV)相關疾病。這對使用PAM以加強對抗EBV相關疾病的人Vγ9Vδ2?T?細胞免疫的治療方法提出一種強可能性，所述疾病例如淋巴細胞增殖性疾病(LPD)、移植后淋巴細胞增殖性疾病(PLPD)、何杰金氏病、伯基特氏淋巴瘤和鼻咽癌(NPC)。

發明領域

本發明總體上涉及厄潑斯坦-巴爾病毒(EBV)相關疾病的治療。

發明背景

厄潑斯坦-巴爾病毒(EBV)感染超過95%的世界人口，且與幾種人類惡性腫瘤，例如何杰金氏病、伯基特氏淋巴瘤、鼻咽癌(NPC)和EBV-陽性彌漫性大B-細胞淋巴瘤有關。EBV是在大多數成年個體中潛伏性感染人類B細胞的皰疹病毒。持久的EBV感染在具有免疫能力的宿主中通常是亞臨床的(Cohen, 2000)。然而，免疫功能受損的患者處于發展具有顯著發病率和死亡率的EBV-誘導的B細胞淋巴細胞增殖性疾病(EBV-LPD)的高風險中(Shapiro等,1988)。目前對于EBV-LPD的治療選項包括恢復對EBV的細胞免疫反應和用單克隆抗體或化學療法耗盡B細胞(Heslop等, 2010; Khanna等, 2005; Wagner-Johnston和Ambinder,2007)。通過離體-生成的EBV-特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的過繼轉移來恢復細胞免疫反應對于治療EBV-LPD已取得了有前景的結果(Kanakry和Ambinder, 2013; Khanna等,1999; Leen等, 2007; Long等, 2011; Rooney等, 1995)。然而，它對治療EBV-LPD的應用受到難以體外生成足夠數量的EBV-特異性CTL和在罹患大塊疾病的患者中缺乏輸注CTL的體內擴增的限制(Leen等, 2007; Louis等, 2009)。抗體-介導的靶向EBV-感染的B細胞具有不需要的副作用，因為抗-CD20抗體也消耗正常的B細胞，引起長時間的低丙球蛋白血癥；并且最終，化學療法導致不需要的脫靶毒性并且還引起全身免疫抑制(Leen等, 2007)。

γδ-T細胞被視為具有NK細胞特征的先天-樣T淋巴細胞(Born等, 2006; Carding和Egan, 2002)。各種先天的信號，單獨或者經由TCR與配體識別組合，誘導γδ-T細胞表現出先天-樣免疫功能(Bonneville和Scotet, 2006; Born等, 2006; Zheng等, 2013a)。γδ-T細胞在成人血液和外周器官中組成1-10%的T淋巴細胞。在健康成人的外周血液和淋巴器官中的大多數γδ-T細胞是Vγ9Vδ2-T細胞。Vγ9Vδ2-T細胞可以HLA-不限制的方式，被小的非-肽磷酸抗原特異性地激活，所述非-肽磷酸抗原為類異戊二烯生物合成途徑的代謝產物(Beetz等, 2008)。異戊烯焦磷酸(IPP)，一種通過甲羥戊酸途徑產生的中間體，被發現在體外和體內選擇性地激活和擴增人Vγ9Vδ2-T細胞(Alexander等, 2008; Puan等, 2007)。藥用化合物，例如氨基二膦酸帕米膦酸鹽，通常用來治療骨質疏松癥，可誘導IPP的細胞內聚集，導致人Vγ9Vδ2-T細胞的激活和擴增(Bonneville和Scotet, 2006)。人Vγ9Vδ2-T細胞可以在體外和人源化小鼠體內發揮廣泛的抗病毒和抗腫瘤活性(Fournie等, 2013; Qin等, 2011; Qin等, 2012; Tu等, 2011)。然而，尚不知道這些細胞是否對EBV和EBV-LPD具有類似的作用。

發明概述

氨基二膦酸帕米膦酸鹽(PAM)通常被用來治療骨質疏松癥。它也用作治療癌癥的癥狀例如高鈣血癥(高血鈣水平)或減少由骨轉移產生的并發癥(例如骨折或疼痛)的支持藥物。