[發明專利]治療及/或預防腫瘤生長、侵襲及/或轉移的方法

在審

• 申請號: 201580055045.1
• 申請日: 2015-10-09
• 公開（公告）號: CN107428825A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 李輝;黃玉儒
• 申請（專利權）人: 創祐生技股份有限公司;臺北醫學大學;林宏基
• 主分類號: C07K16/22
• 分類號: C07K16/22
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司11287
• 代理人: 江葳

相關申請案

本發明主張美國臨時申請案序號62/062,202的優先權，其申請于2014年10月10日。其內容各以全文引用方式并入本文中。

技術領域

本發明涉及一種治療及/或預防個體腫瘤生長及/或轉移的方法。特定言之，本發明涉及一種藉由抑制自分泌環作用機制及減弱所述個體中PD-L1的表達來治療及/或預防腫瘤生長及/或轉移的方法。

背景技術

程序化死亡-1(PD-1)為提供T細胞活化中抑制訊號的共刺激分子。相對地，PD-L1于人類肺癌、卵巢癌及結腸癌及于黑色素瘤中大量存在。自癌細胞分泌的PD-L1結合至T細胞膜上的其受體PD-1以經由阻斷腫瘤免疫監控來促進腫瘤進展及轉移。大量的文獻指出，腫瘤部分中的CD+4及CD+8腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)數目會受到PD-L1過度表達而減少，因而促進人類癌癥(包括肺癌)的腫瘤惡性及不良預后。已識別出針對PD-1、PD-L1(B7-H1)及PD-L2(B7-DC)的兩種配體及所述兩種配體為屬于B7家族的細胞表面醣蛋白。PD-1藉由其配體連接的主要結果是抑制T細胞受體(TCR)下游訊號傳遞。因此，訊號經由PD-1轉導通常提供抑制訊號給T細胞，從而導致T細胞增殖減慢或T細胞活化的其他降低。據認為PD-1訊號傳遞需要緊鄰由結合至TCR的主要組織兼容性復合體(MHC)呈現的肽抗原與PD-1配體結合。PD-L1(亦稱為B7同系物1(B7-H1)或CD274)為引起T細胞中抑制訊號轉導的主要PD-1配體。PD-L1以低水平表達于免疫細胞諸如B細胞、樹突細胞、巨噬細胞及T細胞上且在活化后上調。PD-L1亦表達于非淋巴器官諸如內皮細胞、心臟、肺、胰臟、肌肉、膠質細胞及胎盤上。于非淋巴組織中的表達顯示，PD-L1可調節自反應性T及B細胞及周邊組織中的骨髓細胞的功能或可調節目標器官中的發炎性反應。PD-L1表達主要是由1型及2型干擾素調節，這些干擾素為內皮及上皮細胞上PD-L1的主要調節劑。

Konishi等人首先報告在PD-L1-陽性肺部腫瘤中觀察到腫瘤浸潤淋巴細胞比在PD-L1-陰性肺部腫瘤中更少，表明自肺部腫瘤表達的PD-L1可促進非小細胞肺癌(NSCLC)中抗腫瘤免疫反應的負調節(Konishi J、Yamazaki K、Azuma M等人，B7-1expression on non-small cell lung cancer cells and its relationship with tumor infiltrating lymphocytes and their PD-1expression.Clin Cancer Res 2004；10:5094-100)。常常發現PD-L1高度表達于許多人類癌癥類型中，其在腫瘤中藉由活化關鍵致癌路徑(諸如PI3K、MAPK)被上調及最強烈地藉由由IFN-γ在腫瘤微觀環境中上調而引起活性抗腫瘤T細胞反應(Chen,TH、Huang,CC、Yeh KT、Chang SH、Sung WW、Cheng YW及Lee H*(2012)Human papillomavirus 16E6oncoprotein associated with p53inactivation in colorectal cancer.World J Gastroenterol,18,4051-4058)。在高度浸潤有淋巴細胞的HPV陽性頭部及頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)中，于腫瘤及CD68+腫瘤相關聯的巨噬細胞兩者上PD-L1的表達定位至淋巴細胞前方的位點，而PD-L1表達的大多數CD8+TIL誘導者在HPV-陽性PD-L1(+)腫瘤中發現。此等結果支持PD-1:PD-L1相互作用在一旦建立腫瘤則產生最初病毒感染及后續適應性免疫抗性的免疫特許位點方面的作用及顯示此作用在罹患HPV-陽性HNSCC的患者中進行治療性阻斷的基本原理(Lyford-Pike等人，2013)。已報告腫瘤中PD-L1的表達是與腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)有關且與黑色素瘤中；卵巢癌、乳癌、食管癌、腎臟癌、胃癌、胰臟癌、膀胱癌、肝細胞癌及頭部及頸部鱗狀細胞癌中及甚至成人T細胞白血病/淋巴瘤中的不良臨床預后相關聯。在肺部癌癥中，PD-L1已證實促進抗腫瘤免疫反應的負調節；然而，手術后存活期與PD-L1表達無關聯。