[發(fā)明專利]沙美特羅中間體的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201580054122.1
• 申請日: 2015-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN107108551A
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邱銀華;吳征遠(yuǎn);陳松;張昊寧
• 申請（專利權(quán)）人: 美藥星（南京）制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D319/08
• 分類號(hào): C07D319/08;C07C213/00;C07C217/10
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司32200
• 代理人: 汪麗紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種沙美特羅反應(yīng)中間體，即化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇的制備方法。

背景技術(shù)

沙美特羅是一種長效的β₂腎上腺素受體激動(dòng)劑藥物，用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。其通過一種干粉吸入器緩釋所述藥物的粉末進(jìn)行給藥。

所述沙美特羅的結(jié)構(gòu)如下所示：

沙美特羅可由中間體a與中間體b反應(yīng)合成。該中間體a，中間體b以及前述合成反應(yīng)的合成路徑可如下所示：

但是，所述合成路徑會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)D和G，結(jié)構(gòu)分別如下所示。這些雜質(zhì)很難被去除，因此會(huì)影響所述沙美特羅產(chǎn)物的質(zhì)量。

雜質(zhì)D

雜質(zhì)G

沙美特羅也可由中間體化合物1，即2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇與長鏈中間體b或其相似化合物反應(yīng)合成，同時(shí)利用羥基保護(hù)中間體化合物1。該方法可減少雜質(zhì)D和G的產(chǎn)生。

所述化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇，的結(jié)構(gòu)如下所示：

雜質(zhì)G

化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇可通過利用二芐胺、疊氮化鈉和(或)苯甘氨醇作為氮源物，氫氣作為脫芐反應(yīng)和(或)還原反應(yīng)的氫源合成。例如，化合物1可按下文所述合成：

化合物1可利用二芐胺作為氮源物然后通過氫化脫芐基，利用疊氮化鈉作為氮源物然后通過氫化還原，利用硝基甲烷作為氮源物然后通過硼氫化鈉還原，利用苯甘氨醇作為氮源物然后通過氫化脫芐等諸如此類方法制得。但是這些方法非常危險(xiǎn)且很難工業(yè)化。

化合物1可通過五步式化學(xué)反應(yīng)制得，其中對羥基苯甲醛作為初始原料，硝基甲烷作為氮源物。但是由于硝基甲烷的弱親核形，所述反應(yīng)中硝基甲烷的分步百分比收率只有62％(百分比收率＝實(shí)際收率÷理論收率x 100)，從而極大地降低了整個(gè)反應(yīng)的收率。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的實(shí)施方式涉及一種沙美特羅中間體的制備方法。通過利用實(shí)施方式中的方法制備所述中間體，可在不產(chǎn)生雜質(zhì)D和G的情況下制得沙美特羅。該新型制備方法具有高收率(沙美特羅的百分比收率可達(dá)45％或以上)、高純度(沙美特羅的純度可達(dá)98％或以上，其中沙美特羅的純度百分比由沙美特羅的高效液相色譜峰面積計(jì)算得到)、高效、經(jīng)濟(jì)、易操作及以工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式提供的一種沙美特羅中間體(如化合物1，2-氨基-1-(2,2-二甲基-四氫-1,3-苯并二噁烷-6-基)乙醇)的制備方法包括：使化合物2與2-甲氧基丙烯在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到含化合物3的反應(yīng)溶液，其中化合物2為化合物1的2-溴前體；使化合物3與氮源物反應(yīng)，得到化合物4；使化合物4與硼氫化鈉在第二有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到化合物5；以及利用甲酸銨/鈀碳催化轉(zhuǎn)移氫化使化合物5在第三有機(jī)溶劑中脫芐基化，得到化合物1。

所述第一有機(jī)溶劑可包含四氫呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，氯仿，乙酸甲酯或其混合物。特別地，該第一有機(jī)溶劑可包括四氫呋喃。

所述化合物2與2-甲氧基丙烯的反應(yīng)可在有催化劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)，該催化劑可包含對甲苯磺酸。

所述氮源物可包含α-苯乙基胺。

所述化合物3與氮源物的反應(yīng)在催化劑的催化下進(jìn)行，該催化劑可為N,N-二異丙基乙胺。

所述α-苯乙基胺與化合物2的質(zhì)量比可為0.5:1至1.5:1。特別地，該α-苯乙基胺與化合物2的質(zhì)量比可為0.8:1。

所述化合物3與氮源物的反應(yīng)可在0℃至50℃的溫度下進(jìn)行。特別地，該化合物3與氮源物的反應(yīng)可在10℃至20℃的溫度下進(jìn)行。

所述甲酸胺與化合物5的質(zhì)量比可為0.5:1至5:1。特別地，該甲酸胺與化合物5的質(zhì)量比可為1.5:1。

所述鈀碳與化合物5的質(zhì)量比可為0.1:1至0.5:1。特別地，該鈀碳與化合物5的質(zhì)量比可為0.2:1。

所述第三有機(jī)溶劑可包含甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇或其混合物。特別地，該第三有機(jī)溶劑可包含甲醇和四氫呋喃的混合物。

所述甲醇與四氫呋喃的體積比可為0.5:1至1.5:1。特別地，該甲醇與四氫呋喃的體積比可為1:1。

一種沙美特羅的制備方法，包括制備化合物1及使化合物1反應(yīng)來制備沙美特羅。