[發明專利]化合物

在審

• 申請號: 201580053064.0
• 申請日: 2015-09-30
• 公開（公告）號: CN106715439A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: G.A.坎貝爾;A.E.格拉德溫
• 申請（專利權）人: 葛蘭素史克知識產權第二有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/5517;A61P35/00;A61P37/02;A61P29/00;A61P35/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 李唐,周齊宏

發明領域

本發明涉及苯并二氮雜?衍生物的苯磺酸(benzene sulphonic acid (besylate))鹽、包含其的藥物組合物及其作為用于治療許多疾病或病況的治療劑的用途。具體而言，本發明涉及苯磺酸鹽的結晶固態形式、其制備方法及其在治療適用布羅莫結構域抑制劑的疾病或病況中的用途。

發明背景

專利申請WO2011/054553和WO2011/054845(兩者均以GlaxoSmithKline LLC的名稱)公開了化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜?-4-基]-N-乙基乙酰胺作為BET家族布羅莫結構域抑制劑，并描述了其治療用途。該化合物的化學結構由式(I)表示：

仍然需要鑒定式(I)化合物的形式，其為其開發作為藥物產品提供合適的特性。具體而言，需要提供一種或多種合適的特性諸如吸水性、穩定性、溶解性和加工性的式(I)化合物的形式。

發明概述

在本發明的第一個方面，提供2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜?-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸鹽，特別是其晶形。

在本發明的第二個方面，提供用于制備2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜?-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸鹽、包括其晶形的方法，以及用于此類方法中的中間體。

在本發明的第三個方面，提供包含2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜?-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。

在本發明的第四個方面，提供2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜?-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸鹽，其用于療法中，具體地用于治療適用布羅莫結構域抑制劑的疾病或病況。

在本發明的第五個方面，提供治療有需要的主體中的適用布羅莫結構域抑制劑的疾病或病況的方法，其包括施用治療有效量的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜?-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸鹽。

在本發明的第六個方面，提供2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜?-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸鹽在制造用于治療適用布羅莫結構域抑制劑的疾病或病況的藥物中的用途。

附圖說明

圖1：顯示對于2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜?-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸鹽的結晶固態形式記錄的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。

圖2：顯示對于2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲基氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜?-4-基]-N-乙基乙酰胺的苯磺酸鹽的結晶固態形式記錄的¹³C固態NMR (SSNMR)譜。

發明詳述