[發明專利]制備C5aR拮抗劑的方法和中間體

有效

• 申請號: 201580052937.6
• 申請日: 2015-09-28
• 公開（公告）號: CN106999481B
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 樊平臣;J·凱利西亞克;A·卡拉辛斯基;R·雷;J·鮑爾斯;S·普納;田中裕子;張朋烈
• 申請（專利權）人: 凱莫森特里克斯股份有限公司
• 主分類號: A61K31/445
• 分類號: A61K31/445
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;崔佳佳

本發明公開用于制備選定C5aR拮抗劑化合物的中間體和方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求2014年9月29日提交的系列號為62/057,107的美國臨時申請的優先權，其全部內容通過引用并入本文。

關于對在聯邦政府資助的研發下作出的發明的權利的聲明

不適用。

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不適用。

發明背景

補體系統在免疫復合物的清除和對感染性物質，外源抗原，病毒感染細胞和腫瘤細胞的免疫應答中起著中心作用。，補體系統的不適當或過度活化可能因嚴重的炎癥和由此導致的組織破壞而導致有害的，甚至可能危及生命的后果。臨床上在各種疾病中表現這些后果，包括膿毒性休克、心肌衰弱、以及腸缺血/再灌注損傷、移植排斥、器官衰竭、腎炎、病理性炎癥和自身免疫性疾病。

補體途徑的活化產生補體蛋白的生物活性片段，例如，C3a，C4a和C5a過敏毒素和C5b-9膜攻擊復合物(MAC)，所有這些通過影響白細胞趨化性及活化巨噬細胞、嗜中性粒細胞、血小板、肥大細胞和內皮細胞并增加血管通透性、細胞溶解和組織損傷來介導炎癥反應。

補體C5a是補體系統的最有效的促炎介質之一。(過敏性C5a肽在摩爾基礎上比C3a引發炎癥反應的效力高100倍。)C5a是C5的活化形式(190kD，分子量)。C5a以約80μg/ml存在于人血清中(Kohler,P.F.等,J.Immunol.99:1211-1216(1967))。它由兩個多肽鏈a和β組成，分別具有115kD和75kD的近似分子量(Tack,B.F.等,Biochemistry 18:1490-1497(1979))。C5被生物合成為單鏈前分子(promolecule)，在加工和分泌期間酶促切割成雙鏈結構。在切割后，兩條鏈通過至少一個二硫鍵以及非共價相互作用保持在一起(Ooi,Y.M.等,J.Immunol.124:2494-2498(1980))。

C5在補體途徑活化期間被切割成C5a和C5b片段。負責C5激活的轉化酶是用于經典途徑的C4b，C2a和C3b的多亞基復合物，以及用于替代途徑的(C3b)₂，Bb和P的多亞基復合物(Goldlust,M.B.等,J.Immunol.113:998-1007(1974)；Schreiber,R.D.等,Proc.Natl.Acad.Sci.75:3948-3952(1978))。C5通過在α-鏈中的74-75位(Arg-Leu)的切割而活化。活化后，從α-鏈的氨基末端部分釋放11.2kD，74氨基酸的肽C5a。C5a和C3a都是嗜中性粒細胞和單核細胞的強效刺激劑(Schindler,R.等,Blood 76:1631-1638(1990)；Haeffner-Cavaillon,N.等,J.Immunol.138:794-700(1987)；Cavaillon,J.M.等,Eur.J.Immunol.20:253-257(1990))。

除了其過敏性質外，C5a誘導嗜中性粒細胞(Ward,P.A.等,J.Immunol.102:93-99(1969))、嗜酸性粒細胞(Kay,A.B.等,Immunol.24:969-976(1973))、嗜堿性粒細胞(Lett-Brown,M.A.等,J.Immunol.117:246-252 1976))和單核細胞(Snyderman,R.等,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.138:387-390 1971))的趨化性遷移。