[發(fā)明專利]抗腫瘤組合物和方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580052205.7
• 申請(qǐng)日: 2015-06-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106714811A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T.普里米亞諾;B-D.常
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 佩普蒂梅德股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/713
• 分類號(hào): A61K31/713;C12N15/117;A61P35/00;A61P37/02;A61K9/127;A61K47/69;A61K47/64
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所11105
• 代理人: 張文輝

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明一般涉及醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及當(dāng)靶向腫瘤時(shí)在人或動(dòng)物中激活抗腫瘤先天免疫應(yīng)答的寡核苷酸及其使用方法。

發(fā)明背景

一些小的干擾RNA(siRNA)可以引起多種非特異性副作用，包括刺激干擾素和細(xì)胞因子產(chǎn)生、蛋白質(zhì)合成的全面關(guān)閉、mRNA的非特異性降解和脫靶效應(yīng)，其導(dǎo)致基因表達(dá)的非特異性降低(Robbins等人，2009)。對(duì)于許多siRNA應(yīng)用，優(yōu)選特異性基因沉默，并且在施用siRNA后受試者中先天免疫的激活認(rèn)為是不期望的副作用。

然而，在癌癥治療中，這些免疫刺激性siRNA或“isRNA”可以用作有力的免疫調(diào)節(jié)劑，用于激活在癌細(xì)胞中期望的有益效果，其包括增殖阻斷，分化和凋亡。因此，先天免疫系統(tǒng)可以充當(dāng)腫瘤抑制劑(Shankaran等人，2001；Bui和Schreiber，2007；Koebel等人，2007)，并且免疫刺激劑可以用于抗腫瘤治療。

然而，仍然需要有效的技術(shù)，其能夠?qū)⑾忍烀庖邞?yīng)答的isRNA激活限于腫瘤細(xì)胞并且通常不在人或動(dòng)物中的非腫瘤細(xì)胞中。

發(fā)明概述

申請(qǐng)人在此公開(kāi)了用于將isRNA復(fù)合物特異性遞送至人或動(dòng)物中的腫瘤細(xì)胞的組合物和方法。一旦將這些復(fù)合物遞送至腫瘤細(xì)胞，isRNA復(fù)合物可以在腫瘤細(xì)胞中特異性地激活受試者的特異性先天免疫應(yīng)答，從而誘導(dǎo)有益效果，其包括但不限于增殖阻斷，分化和凋亡等。

一方面，本文公開(kāi)了用于靶向和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的組合物。在某些實(shí)施方案中，該組合物包含分離的寡核苷酸，其能夠激活腫瘤內(nèi)的先天免疫應(yīng)答；腫瘤細(xì)胞靶向部分；和其藥學(xué)上可接受的鹽。

一方面，本文公開(kāi)了用于靶向和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的組合物，其包含能夠激活腫瘤內(nèi)的先天免疫應(yīng)答的分離的寡核苷酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物的寡核苷酸包含SEQ ID NO：1的核酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，寡核苷酸包含SEQ ID NO：2的核酸序列。在某些實(shí)施方案中，寡核苷酸是雙鏈的。在一個(gè)實(shí)施方案中，寡核苷酸是雙鏈的，并且一條鏈包含SEQ ID NO：1的核酸序列，而一條鏈包含SEQ ID NO：2的核酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，寡核苷酸是雙鏈的，并且一條鏈包含SEQ ID NO：3的核酸序列，而一條鏈包含SEQ ID NO：4的核酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，寡核苷酸是雙鏈的，并且一條鏈包含SEQ ID NO：5的核酸序列，而一條鏈包含SEQ ID NO：6的核酸序列。在一些實(shí)施方案中，組合物的寡核苷酸包含一個(gè)或多個(gè)UG基序。在一些實(shí)施方案中，組合物的寡核苷酸的核酸序列包含一個(gè)或多個(gè)UG基序或者是富含UG的。

在其它實(shí)施方案中，所公開(kāi)的用于靶向和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的組合物的寡核苷酸包含至少一種經(jīng)修飾的核苷酸，其促進(jìn)細(xì)胞中先天免疫系統(tǒng)的活化。在一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的核苷酸包括經(jīng)修飾的核糖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的核苷酸包含O-甲基或氟修飾。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)修飾的核苷酸位于從所公開(kāi)的組合物的寡核苷酸的5’端起的第二個(gè)位置。

在另一方面，本文公開(kāi)了用于靶向和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的組合物，其包含腫瘤細(xì)胞靶向部分。在某些實(shí)施方案中，腫瘤細(xì)胞靶向部分是蛋白質(zhì)、肽或適體。在某些實(shí)施方案中，腫瘤細(xì)胞靶向部分包含如美國(guó)專利號(hào)8,680,045中公開(kāi)的任何細(xì)胞靶向部分或結(jié)構(gòu)域，其通過(guò)引用整體并入本文以用于任何目的。

在另一方面，如本文公開(kāi)的用于靶向和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的組合物還包含納米顆粒。在一些實(shí)施方案中，納米顆粒包含脂質(zhì)，環(huán)糊精，殼聚糖，糖水化合物聚合物，彈性蛋白樣聚合物(ELP)，磷酸鈣聚合物或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，納米顆粒是聚乙二醇化的。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，納米顆粒是ELP-L。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，如本文公開(kāi)的靶向和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的組合物包囊在脂質(zhì)體中。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂質(zhì)體是聚乙二醇化的。

在另一方面，本文公開(kāi)了藥物組合物，其包含所公開(kāi)的用于靶向和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的組合物。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物包含本文公開(kāi)的組合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或佐劑。在其它實(shí)施方案中，藥物組合物包含本文公開(kāi)的組合物和化療藥物或試劑。在其它實(shí)施方案中，藥物組合物包含本文公開(kāi)的組合物和免疫性檢查點(diǎn)抑制劑(checkpoint inhibitor)。