[發(fā)明專利]苯基甘氨酸甲酯的鹽

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580050969.2
• 申請(qǐng)日: 2015-09-17
• 公開（公告）號(hào): CN107074742A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T·德斯范德
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中化帝斯曼制藥有限公司荷蘭公司
• 主分類號(hào): C07C227/18
• 分類號(hào): C07C227/18;C07C227/42;C07C229/36;C07D499/00;C07D501/00;C12P35/04
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司31100
• 代理人: 陶啟長(zhǎng),陶家蓉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及D-苯基甘氨酸甲酯的半硫酸鹽，制備所述鹽的方法以及所述鹽在抗生素的酶促合成中的用途。

背景技術(shù)

通過用側(cè)鏈酸衍生物(例如酰胺或酯)?；阁w氨基β-內(nèi)酰胺部分的半合成β-內(nèi)酰胺抗生素的酶促生產(chǎn)已經(jīng)在專利文獻(xiàn)中廣泛描述，例如DE2163792，DE2621618，EP339751，EP473008，US3,816,253，WO92/01061，WO93/12250，WO96/02663，WO96/05318，WO96/23796，WO97/04086，WO98/56946，WO99/20786，WO2005/00367，WO2006/069984和WO2008/110527。本領(lǐng)域中使用的酶大多數(shù)情況下是從大腸桿菌獲得的青霉素?；D(zhuǎn)移酶，并且固定在各種類型的水不溶性材料上(例如，WO97/04086)。

由于生物催化劑的敏感性，酶方法通常對(duì)污染物的存在具有嚴(yán)格的要求。通常，不需要的雜質(zhì)擾亂酶的正常功能。為此，在通過用側(cè)鏈酸衍生物(例如酰胺或酯)酰化母體氨基β-內(nèi)酰胺部分來酶促生產(chǎn)半合成β-內(nèi)酰胺抗生素時(shí)，原料優(yōu)選具有盡可能高的純度。后者通常通過分離原料，優(yōu)選通過結(jié)晶來實(shí)現(xiàn)。例如，對(duì)于D-4-羥基苯基甘氨酸，抗生素如阿莫西林、頭孢羥氨芐和頭孢丙烯的側(cè)鏈，可以容易地實(shí)現(xiàn)活化衍生物如酰胺或酯的結(jié)晶。然而對(duì)于D-苯基甘氨酸，抗生素如氨芐青霉素、頭孢克洛和頭孢氨芐的側(cè)鏈來說，這是一個(gè)主要問題。到目前為止，還沒有關(guān)于結(jié)晶D-苯基甘氨酸甲酯的分離的任何報(bào)道，D-苯基甘氨酸甲酯是酶制備氨芐青霉素、頭孢克洛和頭孢氨芐的最受青睞的原料之一。然而如WO 2008/110527中所述，需要高度純化的D-苯基甘氨酸甲酯，因?yàn)楹哿康腄-苯基甘氨酸的存在對(duì)酶促偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率具有強(qiáng)烈的負(fù)面影響。這歸因于以下事實(shí)：由于在酶促偶聯(lián)反應(yīng)條件下游離側(cè)鏈的低溶解度，在酶促偶聯(lián)反應(yīng)中游離側(cè)鏈的濃度存在上限。該限度由游離側(cè)鏈不應(yīng)結(jié)晶或沉淀的要求決定，因?yàn)槌恋砦镓?fù)面影響酶促偶聯(lián)反應(yīng)的加工。此外，在半合成β-內(nèi)酰胺化合物的下游加工的最后步驟中，必須除去污染的D-苯基甘氨酸，例如用半合成β-內(nèi)酰胺化合物的最終結(jié)晶步驟的母液。在較高水平的D-苯基甘氨酸下，需要更多的母液以除去D-苯基甘氨酸，這又導(dǎo)致半合成的β-內(nèi)酰胺化合物的較高損失。導(dǎo)致固體形式的側(cè)鏈酯分離的單元操作使半合成抗生素的生產(chǎn)過程復(fù)雜化，并且明顯造成其成本價(jià)格。因此，D-苯基甘氨酸甲酯中不想要的D-苯基甘氨酸的量應(yīng)該盡可能低。

為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，可以以鹽的形式分離D-苯基甘氨酸甲酯。已經(jīng)報(bào)道了幾種鹽，例如烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽和鹽酸，并且通過這種分離方法可以除去不需要的痕量的D-苯基甘氨酸。然而，這些鹽帶來某些缺點(diǎn)，例如引入新的有機(jī)雜質(zhì)鹽。原則上，鹽酸鹽是用于分離D-苯基甘氨酸甲酯的純化衍生物的有吸引力的候選物，但不幸的是，青霉素?；D(zhuǎn)移酶是一類受氯化物鹽的存在負(fù)面影響的酶，因此使用鹽酸D-苯基甘氨酸甲酯的鹽酸鹽在酶促合成中伴隨著另外的問題，該問題比最初提出要解決的問題的量級(jí)更大。正是由于這個(gè)原因，仍然需要可以分離，具有足夠純度并且沒有與D-苯基甘氨酸甲酯的鹽酸鹽有關(guān)的問題的D-苯基甘氨酸甲酯的衍生物。

發(fā)明詳述

本發(fā)明的目的是提供D-苯基甘氨酸甲酯的衍生物，其可以被分離，具有足夠的純度并且可以在產(chǎn)生氨芐青霉素、頭孢克洛和頭孢氨芐的酶促過程中使用而沒有抑制副作用。

術(shù)語“核”在本文中定義為半合成β-內(nèi)酰胺的β-內(nèi)酰胺部分，并且可以是任何青霉烯或頭孢烯，例如6-氨基青霉烷酸(6-APA)，7-氨基脫乙酰氧基頭孢菌酸(7-ADCA)，7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)或7-氨基-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸酯(7-ACCA)。

術(shù)語“側(cè)鏈”在本文中定義為在半合成β-內(nèi)酰胺化合物中連接到如本文所定義的核中的6-氨基或7-氨基位置的部分，即氨芐青霉素、頭孢克洛和頭孢氨芐中的D-苯基甘氨酸。

術(shù)語“游離側(cè)鏈”是側(cè)鏈的未衍生形式，即D-苯基甘氨酸。

術(shù)語“側(cè)鏈酯”是游離側(cè)鏈的酯形式，其中游離側(cè)鏈的羧基被酯化至醇，例如D-苯基甘氨酸甲酯。側(cè)鏈酯可以是游離堿形式或鹽形式，例如硫酸鹽形式。

術(shù)語“D-苯基甘氨酸甲酯的半硫酸鹽”(縮寫為(PGMH)₂SO₄)是指式(1)的化合物，其具有式C₁₈H₂₄N₂SO₈。