[發(fā)明專利]用于基于免疫的治療的免疫原性MHCII類肽的鑒定

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580050370.9
• 申請日: 2015-07-17
• 公開（公告）號: CN107106666A
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 布萊恩·J·赫爾尼奇;加里·K·科斯基
• 申請（專利權(quán)）人: 布萊恩·J·赫爾尼奇
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;C07K14/71;C12N5/0784
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11279
• 代理人: 田昕,司麗春

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2014年11月7日提交的美國臨時申請序列號62/076,789以及2014年7月17日提交的美國臨時申請序列號62/025,681的優(yōu)先權(quán)，將以上每個的內(nèi)容以其全文并入本申請參考。

本發(fā)明的背景技術(shù)

在25-30％的乳腺癌中，生長因子受體基因HER2(人表皮生長因子受體-2，也稱為neu/erbB2)的擴增和過表達與增強的腫瘤浸潤性以及復(fù)發(fā)和死亡的高風險性相關(guān)(Slamon,D.等,1987,Science 235:177；Yarden,Y.,2001,Oncology 1:1)。該致癌基因編碼185千道爾頓(kDa)的跨膜受體酪氨酸激酶(RTK)。作為人類表皮生長因子受體(EGFR)家族的四個成員之一，HER2本身以如下幾種方式與其他進行區(qū)別。首先，HER2是孤兒受體。沒有鑒定到高親和力配體。第二，對其他EGFR家族成員(HER1/EGFR、HER3和HER4)，HER2是用于形成異二聚體的優(yōu)選配偶體，異二聚體顯示高配體親和力和優(yōu)異的信號傳導(dǎo)活性。第三，全長HER2進行蛋白水解切割，釋放出可溶性細胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)。脫落的ECD在體外和體內(nèi)均已經(jīng)顯示出可作為全長HER2活化機制的替代物，因為其留下了具有激酶活性的膜錨定片段。不管其表達水平如何，HER2在EGFR家族信號傳導(dǎo)中的中心作用與其參與的幾種癌癥類型的腫瘤發(fā)生相關(guān)，如乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和胃癌(Slamon,D.等,1989,Science 244:707；Hynes,N.等,1994,Biochem.Biophys.Acta.1198:165)。HER2還可以使腫瘤細胞對某些化學(xué)治療劑具有抗性(Pegram,M.等,1997,Oncogene 15:537)。鑒于其在腫瘤發(fā)生中的重要作用，HER2是癌癥治療的重要靶標。

受體酪氨酸激酶的人類EGF受體(HER)家族調(diào)節(jié)多種生物過程，包括細胞增殖、遷移、侵襲和存活。該家族由四個成員組成：EGFR(HER1)、HER2(neu或ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。迄今為止，已經(jīng)報道了11種配體，包括表皮生長因子(EGF)、肝素結(jié)合性EGF樣生長因子(HB-EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子α(TGFα)、雙調(diào)蛋白(AR)、上皮調(diào)節(jié)蛋白、β細胞素和調(diào)蛋白。這些配體直接結(jié)合其同源受體，這導(dǎo)致受體同二聚體或異二聚體的形成，其觸發(fā)多個信號傳導(dǎo)途徑的活化。通過激活突變、受體過表達或異常配體釋放，HER-家族成員的失調(diào)導(dǎo)致各種人類腫瘤的發(fā)展。HER3在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中過表達，并且這種遺傳特征與不良預(yù)后相關(guān)。一旦被調(diào)蛋白激活，HER3與HER2、EGFR二聚化以形成有效的致癌受體異二聚體。在這個復(fù)合體內(nèi)，HER3優(yōu)先募集PI3激酶到其細胞質(zhì)對接位點，從而調(diào)節(jié)細胞增殖和存活。到目前為止，人們假定HER3是激酶-失活(kinase-inactive)的，因為其激酶結(jié)構(gòu)域中有明顯異常的序列特征，并且人們假定HER3需要與HER家族的激酶-完整成員進行異二聚化以便啟動信號事件。與此相一致，據(jù)顯示HER2需要HER3以驅(qū)動乳腺腫瘤細胞增殖。然而，最近的研究結(jié)果表明，HER3能夠磷酸化Pyk2，其導(dǎo)致人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中MAPK通路的激活。此外，HER3特異性的單克隆抗體可以抑制癌細胞系的增殖和遷移。有趣的是，最近顯示癌細胞通過上調(diào)HER3信號傳導(dǎo)而逃避HER家族抑制劑治療，并且HER3的抑制消除了乳腺癌細胞中HER2驅(qū)動的他莫昔芬耐藥性。此外，據(jù)顯示，對吉非替尼(Iressa)(一種EGFR小分子抑制劑)治療的抗性與HER3信號激活有關(guān)。

HER3是在調(diào)節(jié)正常細胞生長中起重要作用的受體蛋白。HER3缺乏內(nèi)在激酶活性，并且依賴于HER2的存在進行跨細胞膜轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。最初轉(zhuǎn)錄時，HER3的前體mRNA含有28個外顯子和27個內(nèi)含子。完全剪接好的HER3mRNA由28個外顯子組成，該HER3mRNA中內(nèi)含子已經(jīng)被剪接出來了。

在過去的十年中，靶向治療已經(jīng)成為癌癥治療的基石。因為這些受體酪氨酸激酶在許多癌癥中會失調(diào)，所以，EGF受體家族成員-即EGFR(或HER1)和ErbB2(或HER2/neu)已經(jīng)演變?yōu)榉浅Ｓ形Φ陌袠恕Ｒ驗樵诮閷?dǎo)對HER2和PI3K通路-導(dǎo)向的治療的抗性中起主要作用，EGF受體家族的另一成員ErbB3或HER3的致癌功能在最近被仔細考察，。已經(jīng)在許多不同的腫瘤類型，包括乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌和黑色素瘤中鑒定了HER3的激活突變和/或過表達，這些在這些腫瘤中預(yù)示一個較差的總體預(yù)后。