[發(fā)明專利]透明質(zhì)酸酶用于治療肌肉僵硬的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580049443.2
• 申請日: 2015-07-16
• 公開（公告）號: CN106714824A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 普雷狄·拉加萬;安東尼奧·斯特艾克
• 申請（專利權(quán)）人: 紐約大學(xué)
• 主分類號: A61K38/47
• 分類號: A61K38/47
• 代理公司: 北京清亦華知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11201
• 代理人: 宋融冰

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2014年7月16日提交的申請no.62/025,257的美國臨時專利申請和于2015年2月20日提交的申請no.62/118,707的美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用并入本文。

背景技術(shù)

肌肉僵硬(muscle stiffness)是一種常見的癥狀，其具體病因尚未確定，并且其治療尚不存在。肌肉僵硬通常這樣發(fā)生：因缺乏運動，如伴隨著由于神經(jīng)或肌肉疾病、由于代謝疾病如糖尿病造成的肢體癱瘓(Duffin,2002,Diabet Med.Dec.,19(12):1009-13,PubMed PMID:12647842)的老年人群(Trindade等人,2012,J Biomech.,Jan 3,45(1):199-201；Wojtysiak,2013,Folia Biol(Krakow),61(3-4):221-6,PubMed PMID:24279172)在長期臥床休息后(Clavet等人,2008,CMAJ,Mar 11,178(6):691-7)，以及在過度鍛煉如跑馬拉松等之后。肌肉僵硬的嚴重程度可以從不舒適的僵硬感覺到痙攣(spasticity)加劇(如果有以前的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷)。僵化和痙攣兩者可伴隨非特異性疼痛。肌肉僵硬的高發(fā)生率代表了全世界社會的巨大成本。

痙攣通常表現(xiàn)為神經(jīng)機制造成的肌肉過度活動、放松特定肌肉的能力降低、張力過強、局部麻痹、肌肉痙攣和精細運動控制的喪失。然而，理解較少的痙攣癥狀包括增加的軟組織僵硬，肌肉疲勞和肢體姿勢變化，這可以通過對骨骼肌具有次級效應(yīng)的非神經(jīng)/外周貢獻來解釋。事實上，已經(jīng)顯示痙攣不是CNS損傷的直接后果，因為其在損傷后的幾周和幾個月內(nèi)發(fā)展；這表明存在促成痙攣的其它非神經(jīng)/外周因素(Lundstrom等人,2008,Eur J Neurol.,15(6):533-9)。

外科手術(shù)、藥理和物理治療技術(shù)是提供用于減輕痙攣的最常見的干預(yù)。藥理學(xué)試劑包括口服藥物，例如苯二氮卓類、巴氯芬、鹽酸替扎尼定和丹曲林。地西泮是用于治療痙攣的最古老和最常用的苯二氮卓類藥物之一。A型肉毒桿菌毒素用于過度痙攣性肌肉的局灶性治療，而鞘內(nèi)巴氯芬通常用于降低脊髓損傷個體的痙攣。然而，由于包括嗜睡和肌肉無力的副作用，即使目前的藥理學(xué)試劑顯著降低痙攣，其使用并不總是轉(zhuǎn)化為提高功能(Nielsen等人,2007,Acta Physiol(Oxf),Feb,189(2):171-80)。

發(fā)明內(nèi)容

本公開提供了用于減輕肌肉僵硬的方法和試劑盒。所述方法和試劑盒基于以下觀察結(jié)果：在被稱為協(xié)調(diào)中心的特定位點處或附近的深筋膜區(qū)域中注射透明質(zhì)酸酶導(dǎo)致肌肉僵硬的改善。在一個方面，本公開提供了用于減輕個體的肌肉僵硬的方法，包括以下步驟：在一個以上協(xié)調(diào)中心(centers of coordination，CC)或融合中心(centers of fusion，CF)處的圍繞肌肉的深筋膜區(qū)域遞送包含治療有效量的透明質(zhì)酸酶的組合物。或者或另外，透明質(zhì)酸酶可以在與第二肌肉關(guān)聯(lián)的一個以上協(xié)調(diào)中心或融合中心處或附近遞送至圍繞第二肌肉的深筋膜區(qū)域，所述第二肌肉影響第一肌肉的功能(或其功能受第一肌肉的功能影響)。

本公開還提供了用于減輕肌肉僵硬的試劑盒。試劑盒包含以下中的一種以上：用于一處以上注射的組合或獨立劑量的透明質(zhì)酸酶，施用輔助工具(例如注射器)，顯示可注射透明質(zhì)酸酶的協(xié)調(diào)中心或融合中心的圖，使用說明書，隨訪指南。透明質(zhì)酸酶可以作為組合劑量(在單個小瓶中)或作為多個單獨劑量提供，并且可以以即用形式或可重構(gòu)的形式提供。如果以可重構(gòu)的形式提供，則試劑盒還可以包含重構(gòu)介質(zhì)。

附圖說明

圖1A和1B。人體前面和后面的協(xié)調(diào)中心的圖解。各種符號表示：空心圓：與額狀(或冠狀)面中的運動相關(guān)的前CC，實心圓：與額狀面中的運動相關(guān)的后CC，空心三角：與水平(或橫向)面中的運動相關(guān)的前CC，實心三角形：與水平面中的運動相關(guān)的后CC，空心菱形：與矢狀面中的運動相關(guān)的前CC，實心菱形：與矢狀面中的運動相關(guān)的后CC。

圖2A和2B。人體前面和后面的融合中心的圖解。各種符號表示：前-外側(cè)(ante-lateral)方向(圓形)，后外側(cè)(retro-lateral)方向((菱形)，前內(nèi)側(cè)(ante-medio)方向(正方形)和后內(nèi)側(cè)(retro-medio)方向(三角形)。