[發(fā)明專利]度魯特韋鈉的新水合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580049198.5
• 申請(qǐng)日: 2015-07-29
• 公開（公告）號(hào): CN107074875B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·霍特;A·塔勒;A·萊巴爾;B·揚(yáng)科維奇;K·納沃斯尼科;U·柯蘭卡;Z·亞伯拉莫維奇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 斯洛文尼亞萊柯制藥股份有限公司;桑多斯股份公司
• 主分類號(hào): C07D498/14
• 分類號(hào): C07D498/14;A61K31/5365;A61P31/18
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

本發(fā)明涉及度魯特韋鈉的新水合物及其制備方法。本發(fā)明還涉及度魯特韋鈉的新晶型，其為用于制備所述新水合物之一的有用的中間體。本發(fā)明還涉及所述新水合物在生產(chǎn)藥物組合物中的用途。最終，本發(fā)明涉及包含有效量的所述新水合物的藥物組合物、包含所述藥物組合物的口服劑型、用于制備所述口服劑型的方法和所述藥物組合物或劑型在治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染例如HIV?1感染中的用途。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及度魯特韋鈉(dolutegravir sodium)的新水合物及其制備方法。本發(fā)明還涉及度魯特韋鈉的新晶型，其為用于制備所述新水合物之一的有用的中間體。本發(fā)明還涉及所述新水合物在生產(chǎn)藥物組合物中的用途。最終，本發(fā)明涉及包含有效量的所述新水合物的藥物組合物、包含所述藥物組合物的口服劑型、用于制備所述口服劑型的方法和所述藥物組合物或劑型在治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染例如HIV-1感染中的用途。

發(fā)明背景

度魯特韋(Dolutegravir)，化學(xué)名稱為(4R，12aS)-N-(2，4-二氟芐基)-7-羥基-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氫-2H-吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]噁嗪-9-甲酰胺，其為1型人體免疫缺陷病毒(HIV-1)整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑(INSTI)，指示其與另外的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合用于治療HIV-1感染。銷售的成品劑型(TIVICAY^TM)包含作為其鈉鹽的度魯特韋，化學(xué)命名為(4R，12aS)-9-((2，4-二氟芐基)氨基甲酰基)-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氫-2H-吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]噁嗪-7-醇酸鈉，表示為如下化學(xué)通式(I)：

WO 2010/068253A1公開了度魯特韋鈉的一水合物和無水形式以及游離化合物的晶型。該申請(qǐng)中還提供了用于制備所述形式的方法。

WO 2013/038407 A1公開了無定形度魯特韋鈉及其制備方法。

藥物物質(zhì)的水合物具有特別的意義，因?yàn)樗鼈兲峁┯糜谥苽渚哂懈纳频馁|(zhì)量、活性和/或依從性的新的藥物組合物的新機(jī)會(huì)。這歸因于如下事實(shí)：水合物與其無水副本相比具有不同的物化特性，例如熔點(diǎn)、密度、習(xí)性、化學(xué)和物理穩(wěn)定性、吸濕性、溶出速率、溶解度、生物利用度等，它們影響配制過程并且還影響最終的藥物產(chǎn)品。

如果選擇無水形式，則必須避免在配制過程中因水合物形成誘導(dǎo)的相變。這可能是特別困難的，例如原因在于使用濕法制粒與能夠形成水合物的物質(zhì)，如度魯特韋鈉。因此，度魯特韋鈉的穩(wěn)定的水合物允許以受控方式容易地配制度魯特韋鈉，且隨后還有利于儲(chǔ)存和包裝。然而，迄今為止，WO 2010/068253 A1中公開的已知的一水合度魯特韋鈉在暴露于濕氣中時(shí)顯示出過度吸水，而另一方面，在低于30％的相對(duì)濕度下已經(jīng)脫水。

因此，對(duì)于具有改善的物化特性的度魯特韋鈉水合物存在需求，例如，在寬濕度范圍內(nèi)穩(wěn)定的水合物，特別是在濕度升高時(shí)僅吸收少量水，而另一方面在干燥條件下也保護(hù)其晶體結(jié)構(gòu)的水合物。還需要包含這些水合物的藥物組合物，且由此還需要考慮到度魯特韋鈉在藥物組合物中的改進(jìn)的制劑的水合物。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及度魯特韋鈉的新水合物及其制備方法。具體地，本發(fā)明提供相應(yīng)權(quán)利要求1、5和6的式(I)的度魯特韋鈉的晶型，其中優(yōu)選的實(shí)施方案在從屬權(quán)利要求2中舉出。本發(fā)明還提供相應(yīng)的權(quán)利要求3、7和8的用于其制備的方法，其中優(yōu)選的方法實(shí)施方案在從屬權(quán)利要求4中舉出。本發(fā)明還提供權(quán)利要求9和6的用途和權(quán)利要求10的藥物組合物，且優(yōu)選的實(shí)施方案在從屬權(quán)利要求11和12中舉出。本發(fā)明還提供用于制備權(quán)利要求13的藥物組合物的方法，且其優(yōu)選的實(shí)施方案在從屬權(quán)利要求14中舉出。用于治療用途的藥物組合物在權(quán)利要求15中舉出。