[發明專利]白細胞介素-23受體的口服肽抑制劑以及其治療炎癥性腸病的用途

有效

• 申請號: 201580047898.0
• 申請日: 2015-07-15
• 公開（公告）號: CN107206254B
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 格雷戈里·伯恩;艾少克·伯翰德瑞;程曉力;布萊恩·特洛伊·弗萊德里克;張婕;迪奈施·V·帕特爾;劉永鴻
• 申請（專利權）人: 領導醫療有限公司
• 主分類號: C07K7/02
• 分類號: C07K7/02;C07K7/08;C07K7/50;C07K7/64;A61K38/10;A61K38/12;A61P1/00;A61P1/04;A61P1/12;A61P1/18;A61P35/00;A61P3/10;A61P15/14;A61P1/16
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

1.白細胞介素-23受體的肽抑制劑或者其藥學可接受的鹽，其中所述肽抑制劑包含包含下述任一氨基酸序列：

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-ENG-NH₂(SEQ ID NO:705)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeOrn]-ENG-NH₂(SEQ ID NO:706)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NG-NH2(SEQ ID NO:712)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe(4-CONH2)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NG-NH2(SEQ IDNO:718)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NA-NH2(SEQ ID NO:809)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NAE-NH2(SEQ IDNO:825)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-ENG-NH2(SEQ IDNO:829)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-DNG-NH2(SEQ IDNO:855)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-Me-Lys]-[Lys(異戊酸)]-NG-NH2(SEQ ID NO:861)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NG-[(D)Lys]-NH₂(SEQ ID NO:874)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NG-[AEA]-NH₂(SEQ ID NO:875)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[Aib]-QNG-NH₂(SEQ ID NO:877)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NA-NH₂(SEQID NO:880)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[Aib]-KNG-NH₂(SEQ ID NO:881)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NG-NH₂(SEQ ID NO:892)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-Me-Lys(Ac)]-[Lys(Ac)]-NG-NH₂(SEQ ID NO:900)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]]-[Phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys(Ac)]-ENG-NH₂(SEQ ID NO:906)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-Me-Lys]-ENQ-NH₂(SEQ IDNO:911)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-Me-Lys]-ENN-NH₂(SEQ IDNO:912)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeVal]-[Lys(Ac)]-NG-NH₂(SEQ ID NO:915)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[hLeu]-[Lys(Ac)]-N-[βAla]-NH₂(SEQ ID NO:930)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]]-[Phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys(Ac)]-ENQ-NH₂(SEQ ID NO:935)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]]-[Phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys(Ac)]-ENN-NH₂(SEQ ID NO:936)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NG-NH₂(SEQ ID NO:946)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-ENN-NH₂(SEQ IDNO:951)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-Me-Leu)-[Cit]-NN-NH₂(SEQID NO:954)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH₂(SEQ ID NO:955)；

Ac-E-[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-ENN-NH₂(SEQID NO:965)；

Ac-(D)Glu-[[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-ENN-NH₂(SEQ ID NO:966)；

Ac-Arg-[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-ENN-NH₂(SEQID NO:967)；

Ac-[(D)Arg-[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-ENN-NH₂(SEQ ID NO:968)；

Ac-F-[[Abu]-QTWQC]]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-ENN-NH₂(SEQID NO:969)；

Ac-[(D)Phe]-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-Me-Lys]-ENN-NH₂(SEQ ID NO:970)；

Ac-[2-Nal]-[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-ENN-NH₂(SEQ ID NO:971)；

Ac-T-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-Me-Lys]-ENN-NH₂(SEQ IDNO:972)；

Ac-Leu-[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-ENN-NH₂(SEQID NO:973)；

Ac-[(D)Qln]-[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLys]-ENN-NH₂(SEQ ID NO:974)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[acbc]-ENN-NH₂(SEQ ID NO:976)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NG-NH₂(SEQ ID NO:981)；

Ac-[[Abu]-QTWQC]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-ENG-NH₂(SEQ IDNO:982)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[α-Me-Leu]-QNG-NH₂(SEQ IDNO:983)；

Ac-[Abu]-QTWQC-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-Nal]-[Aib]-QN(βAla)--NH₂(SEQ IDNO:987)；

Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-Y-[2-Nal]-[α-MeLys]-ENG-NH₂(SEQ ID NO:556)；

Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NG-NH₂(SEQ IDNO:565)；

琥珀酸-[Pen]-QTWQ[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NG-NH₂(SEQID NO:582)；

Ac-[Pen]-TTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-ENG-NH₂(SEQID NO:593)；

Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[α-MeLeu]-[Lys(Ac)]-NN-NH₂(SEQ ID NO:602)；

Ac-[Pen]-Dap(Ac)TWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[α-MeLys(Ac)]-ENG-NH₂(SEQ ID NO:607)；

Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-[Phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[α-MeLys(Ac)]-ENG-NH₂(SEQ ID NO:611)；

Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-NA-NH₂(SEQ ID NO:621)；

Ac-[Pen]-NTWQ-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[Aib]-[Lys(Ac)]-N-[βAla]-NH₂(SEQID NO:633)；

Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NN-NH₂(SEQ IDNO:666)；

Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-[Phe(4-CONH₂)]-[2-Nal]-[α-MeLys]-[Lys(Ac)]-NN-NH₂(SEQID NO:668)；或

Ac-[Pen]-QTWQ-[Pen]-[Phe(4-CONH₂)]-[2-Nal]-[α-MeVal]-[Lys(Ac)]-NN-NH₂(SEQID NO:669)；

其中所述肽抑制劑包含在Abu和C之間的硫醚鍵，或兩個Pen之間的二硫鍵，

其中hCys是L-高半胱氨酸,hTyr是L-高酪氨酸,hPhe是L-高苯丙氨酸,hLeu是L-高亮氨酸,hArg是L-高精氨酸,OctGly是L-辛基甘氨酸,Bip是L-4,4’-聯苯丙氨酸,Abu是2-氨基丁酸,Cha是L-環己基丙氨酸,Tic是(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-羥基-3-羧酸,βhTyr是β高-L-酪氨酸,βhPhe是β高-L-苯丙氨酸,βhAla是β高-L-丙氨酸,βhArg是β高-L-精氨酸,βhLeu是β高-L-亮氨酸,βhVal是β高-L-纈氨酸,βhPhe(4-F)是β高-4-氟-L-苯丙氨酸,Cav是L-刀豆氨酸,Cpa是環戊基-L-丙氨酸,Cit是L-瓜氨酸,3-Pal是L-3-吡啶基丙氨酸,Achc是1-氨基環己烷甲酸,Acvc是1-氨基環戊烷甲酸,Acpc是1-氨基環丙基甲酸,Acbc是1-氨基環丁烷甲酸,Aib是2-氨基異丁酸,Orn是L-鳥氨酸,β-Aib是β-2-氨基異丁酸,βAla是β-丙氨酸,Dab是L-二氨基丁酸,Dap是L-二氨基丙酸,Aea是(2-氨基乙氧基)乙酸,AEP是3-(2-氨基乙氧基)丙酸,以及α-MeOrn是α-甲基-L-鳥氨酸，并且

其中所述肽抑制劑抑制白細胞介素-23(IL-23)與IL-23受體的結合。