[發(fā)明專利]計算蛋白質(zhì)設(shè)計的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580047701.3
• 申請日: 2015-07-06
• 公開（公告）號: CN106605228B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S.弗萊施曼;G.拉皮多特;M.G.普紹拉;C.諾爾恩
• 申請（專利權(quán)）人: 耶達研究及發(fā)展有限公司
• 主分類號: G16B15/00
• 分類號: G16B15/00;G16B35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;黃希貴

1.一種計算構(gòu)建具有共同結(jié)構(gòu)折疊的氨基酸序列文庫的方法，其包括：

（i）提供具有所述共同結(jié)構(gòu)折疊的多個源結(jié)構(gòu)，所述共同結(jié)構(gòu)折疊具有限定結(jié)構(gòu)構(gòu)架的保守結(jié)構(gòu)區(qū)和多樣化結(jié)構(gòu)區(qū)，所述結(jié)構(gòu)構(gòu)架具有最高結(jié)構(gòu)保守性位置；

（ii）將所述多個源結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)分段成結(jié)構(gòu)同源區(qū)段，所述結(jié)構(gòu)同源區(qū)段各自由所述最高結(jié)構(gòu)保守性位置中的兩個位置限定，以便獲得多組結(jié)構(gòu)同源區(qū)段，所述組各自由所述最高結(jié)構(gòu)保守性位置的兩個位置限定；

（iii）選擇具有所述共同結(jié)構(gòu)構(gòu)架并具有對應(yīng)于所述位置的特定位置的模板結(jié)構(gòu)；

對于所述組中的每個：

（iv）在所述結(jié)構(gòu)同源區(qū)段內(nèi)的位點處拆分所述結(jié)構(gòu)同源區(qū)段的至少一個結(jié)構(gòu)同源區(qū)段，以便獲得拆分區(qū)段；

（v）將所述拆分區(qū)段的分別位置疊加到對應(yīng)于所述位置的所述特定位置的相應(yīng)位置上，并且置換所述模板結(jié)構(gòu)中的相應(yīng)區(qū)段；

（vi）將用于區(qū)段閉合的所述拆分區(qū)段進行權(quán)重擬合，以便在所述模板結(jié)構(gòu)中獲得權(quán)重擬合和重新閉合的區(qū)段；

（vii）任選重復步驟（iv）-（vi），同時在不同位點拆分或中止所述結(jié)構(gòu)同源區(qū)段的進一步操作；

（viii）對于至少一個另外的結(jié)構(gòu)同源區(qū)段重復步驟（iv）-（vii），以便獲得對應(yīng)于所述組各自的至少一個附加的權(quán)重擬合和重新閉合的區(qū)段；和

（ix）組合使用對應(yīng)于所述組各自的多個所述權(quán)重擬合和重新閉合的區(qū)段用于重建多個重建結(jié)構(gòu)，所述重建結(jié)構(gòu)各自具有共同結(jié)構(gòu)折疊，所述共同結(jié)構(gòu)折疊具有限定所述結(jié)構(gòu)構(gòu)架的保守結(jié)構(gòu)區(qū)和所述多樣化結(jié)構(gòu)區(qū)以及對應(yīng)于所述最高結(jié)構(gòu)保守性位置的位置；

從而計算構(gòu)建具有共同結(jié)構(gòu)折疊的氨基酸序列文庫。

2.權(quán)利要求1的方法，其進一步包括：

在所述多個源結(jié)構(gòu)中限定末端區(qū)段，所述末端區(qū)段各自由所述最高結(jié)構(gòu)保守性位置中的一個位置和共同結(jié)構(gòu)折疊的末端位置限定，以便限定所述末端區(qū)段；和

在步驟（v）中將所述末端區(qū)段中的至少一個視為拆分區(qū)段。

3.權(quán)利要求1的方法，其中所述位點在多樣化結(jié)構(gòu)區(qū)中。

4.權(quán)利要求1的方法，其中所述位點隨機選擇。

5.權(quán)利要求1的方法，其進一步包括在步驟（ix）之前，將對應(yīng)于所述組各自的每個所述權(quán)重擬合和重新閉合區(qū)段分選到至少一個結(jié)構(gòu)簇內(nèi)，并且選擇關(guān)于所述結(jié)構(gòu)簇的代表性權(quán)重擬合和重新閉合區(qū)段，其中步驟（ix）的每個所述權(quán)重擬合和重新閉合區(qū)段是所述代表性權(quán)重擬合和重新閉合區(qū)段。

6.權(quán)利要求5的方法，其中所述分選通過區(qū)段長度進行。

7.權(quán)利要求6的方法，其中所述分選通過比對的多肽主鏈位置的均方根偏差進一步進行。

8.權(quán)利要求1的方法，其中所述權(quán)重擬合包括選自下述的至少一種操作：主鏈二面角的調(diào)節(jié)、氨基酸側(cè)鏈包裝和氨基酸的改變。

9.權(quán)利要求8的方法，其中所述拆分區(qū)段的主鏈二面角的所述調(diào)節(jié)受對應(yīng)于所述拆分區(qū)段的所述結(jié)構(gòu)同源段的至少一個二面角約束。

10.權(quán)利要求8的方法，其中所述氨基酸的改變對于所述拆分區(qū)段的氨基酸以及至少部分在圍繞所述拆分區(qū)段的殼內(nèi)部的所述模板結(jié)構(gòu)中的氨基酸實現(xiàn)。

11.權(quán)利要求10的方法，其中所述氨基酸的改變由規(guī)則指定。

12.權(quán)利要求11的方法，其中所述規(guī)則包含位置特異性評分矩陣。