[發明專利]糖尿病性皮膚潰瘍治療的多功能性干細胞

在審

• 申請號: 201580047340.2
• 申請日: 2015-06-19
• 公開（公告）號: CN107073041A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 吉村浩太郎;木下佳保里;出澤真理
• 申請（專利權）人: 國立大學法人東京大學;國立大學法人東北大學
• 主分類號: A61K35/28
• 分類號: A61K35/28;A61P3/10;A61P17/02;C12N5/07
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 薛琦,朱水平

技術領域

本發明涉及一種用于再生醫學的細胞制劑。更具體而言，涉及一種包含對皮膚潰瘍、包括由糖尿病引起的皮膚潰瘍的皮膚組織的修復及再生有效的多能性干細胞的細胞制劑，以及使用該多能性干細胞的治療皮膚潰瘍的方法。

背景技術

糖尿病被認為是伴隨有持續的高血糖狀態的疾病，是由多種多樣的環境因素與遺傳因素作用之后而產生的。血糖主要的調節因子是由胰島素，高血糖，胰島素缺乏、或抑制其作用的眾多因子(例如，遺傳因素、運動不足、肥胖、以及壓力等)過多而產生的。糖尿病主要分為：因由自身免疫疾病等引起的胰胰島素分泌功能低下而產生的1型糖尿病、以及將由伴隨有持續的高胰島素分泌的胰腺枯竭引起的胰胰島素分泌功能的降低或胰島素抵抗作為原因的2型糖尿病。在日本，糖尿病已成為現代的國民病，超過95％的糖尿病患者(據預測如果包含處于糖尿病發病危險中的人會超過2，000萬人)患非胰島素依賴性糖尿病，隨著生活方式的變化，患者人數的增加已經成為問題。據推測在世界水平內，糖尿病患者的人數估計為約2億人(非專利文獻1)，在2006年，糖尿病治療藥的全球市場規模約為1萬億日元。這是因為糖尿病在市場規模及人口幾乎均在第一位的原因。

糖尿病以及糖尿病的并發癥如心臟疾病、腎功能衰竭以及失明等多種重癥對個人造成影響，并且腳部并發癥帶來最大的損害。下肢全部截肢的40～70％與糖尿病有關，實際上，所有與糖尿病相關的下肢截肢的85％發生在腳部潰瘍以后。在患有糖尿病的患者中，伴隨著長期的并發癥，出現腳部的潰瘍等慢性皮膚潰瘍的癥狀的風險程度增加。潰瘍是由于局部缺血和/或神經損害的結果而引起的。局部組織的缺血是糖尿病性潰瘍主要的發病原因。與大血管疾病相同，在被稱為動脈粥樣硬化、小血管疾病的微循環控制機構的損傷的過程中，糖尿病的患者具有被暴露于與非傳導性動脈相關的皮膚灌注的、更大的風險中。在正常的狀況下，血流增加以促進對損傷響應的愈合。然而，在存在有小血管疾病(以及局部缺血)的情況下，該反應顯著變慢，并在低流量的微循環中有發生血栓癥的傾向，這被認為在潰瘍的發病機制中是重要的。另一方面，相對于其對癥療法或預防神經機能的進行性減退的任一種，神經障礙缺乏充分確立的療法，使之成為糖尿病的主要的并發癥。特別是，末梢神經病變的影響是復雜的。對糖尿病的神經損傷的誘發機制至今仍未得到解決，但據說其是多元的，涉及遺傳因素、代謝及血管異常、以及缺乏有關的生長因子的擾動等。

針對上述這種難治性疾病，利用了多能性細胞的再生醫學受到關注。作為這種細胞已知有來源于脂肪組織的基質細胞(ASC)，一般認為不僅具有向脂肪細胞、血管的分化能力，還具有向多種系統的分化能力(非專利文獻2～4)。報告有使用了該ASC制備糖尿病小鼠的例子，嘗試治愈局部缺血性傷口(非專利文獻5)。此外，也有在具有末梢動脈障礙的患者的下肢的糖尿病性潰瘍的臨床治療中應用來源于脂肪組織的再生細胞的例子報道(非專利文獻6)。然而，仍然難以完全治愈傷口部位。

此外，作為從成年個體得到的具有分化能力的細胞，例如，已知具有向骨、軟骨、脂肪細胞、神經細胞、骨骼肌等的分化能力的間充質細胞組分(MSC)(非專利文獻7及8)，但這些構成各種細胞的細胞群，其分化能力的實際情況并不清楚，在治療效果上偏差大。此外，已經報道iPS細胞來源于成年個體的多能性干細胞(專利文獻1等)，但由于在iPS細胞的建立上，除了需要極其復雜的操作，例如將特定的基因導入到作為皮膚成纖維細胞組分的間充質細胞，或特定的化合物導入到體細胞以外，iPS細胞還具有高腫瘤形成能力，因此在臨床應用中存在極高的障礙。

根據作為本發明的發明人之一的出澤的研究，存在于將SSEA-3(Stage-Specific Embryonic Antigen-3)作為表面抗原進行表達的間充質細胞組分的多能性干細胞(Multilineage-differentiating Stress Enduring cells多向-分化應力持久細胞；Muse細胞)承擔間充質細胞組分所具有的多能性，其具有能應用于旨在組織再生的疾病治療的可能性(專利文獻2；非專利文獻9～12)。然而，在皮膚潰瘍的預防和/或治療中使用Muse細胞的實施例中，并沒有明確得到所期待的治療效果。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特許公報第4183742號

專利文獻2：國際公開號WO 2011/007900

非專利文獻

非專利文獻1：Stumvoll.M.，et al.，Lancet，Vol.365，p.1333-1346(2005)