[發(fā)明專利]用于治療C?MET相關(guān)性癌癥的方法和組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580047235.9
• 申請(qǐng)日: 2015-08-28
• 公開（公告）號(hào): CN107106645A
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳文陞;吳家如;胡志棠;尤仁音;馬珮羚;陳子智
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 益生生技開發(fā)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/16
• 分類號(hào): A61K38/16;A61K36/06;A61K35/74;A61P37/04;A61P3/10
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司44102
• 代理人: 隆翔鷹

優(yōu)先權(quán)主張

本申請(qǐng)主張2014年9月2號(hào)提申的美國(guó)專利申請(qǐng)案第62/044,415號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其整體內(nèi)容是以參照方式并入本申請(qǐng)。本申請(qǐng)所公開的部分資料已于2015年1月21號(hào)在線發(fā)表于PLoS ONE，標(biāo)題為“Preclinical Trials for Prevention of Tumor Progression of Hepatocellular Carcinoma by LZ-8 Targeting c-Met Dependent and Independent Pathways”。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及真菌免疫調(diào)節(jié)蛋白（FIP）在治療癌癥，特別是c-Met-相關(guān)性癌癥，更特別是肝細(xì)胞癌的用途；涉及FIP在抑制腫瘤生長(zhǎng)、癌癥，特別是c-Met-相關(guān)性癌癥，更特別是肝細(xì)胞癌的遷移、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的用途。本發(fā)明也涉及用于阻斷c-Met信號(hào)傳導(dǎo)的方法和組合物。

背景技術(shù)

肝細(xì)胞癌（HCC）是世界上危害最嚴(yán)重的癌癥之一，尤其在東南亞。HCC的預(yù)后不良與復(fù)發(fā)是由腫瘤轉(zhuǎn)移所造成。近來(lái)，腫瘤微環(huán)境被強(qiáng)調(diào)在激發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移中的重要性。腫瘤微環(huán)境包含原發(fā)腫瘤本身，其可能與基質(zhì)性及炎性細(xì)胞交互作用，導(dǎo)致分泌大量轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)因子，包括肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF），進(jìn)而激發(fā)原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移性表型變化。

本領(lǐng)域已知c-Met的活化可通過(guò)自泌的方式發(fā)生在HCCs，證據(jù)是高水平的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)HGF。而且，HCCs的高HGF血清水平與c-Met表現(xiàn)失調(diào)和早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)，高-Met表現(xiàn)的HCCs患者在治療性切除手術(shù)后通常具有較短的5年存活率。此外，一組帶有c-Met-引發(fā)的轉(zhuǎn)錄標(biāo)志的HCCs（27%），以高比率的血管侵襲為其特征。另一方面，活體外研究也顯示，HGF對(duì)于包括EMT、遷移與侵襲在內(nèi)的HCC轉(zhuǎn)移性變化具有影響力。因此，HGF-c-Met信號(hào)傳導(dǎo)被認(rèn)為是預(yù)防HCC惡化的最有希望治療標(biāo)靶。

HGF結(jié)合至c-Met會(huì)引發(fā)c-Met的胞質(zhì)區(qū)域的自磷酸化作用，接著召集上游調(diào)節(jié)因子，例如Gab、Grb2與PI3K，從而活化下游的信號(hào)傳導(dǎo)，包括受胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的蛋白激酶（ERK）、c-Jun激酶（JNK）和蛋白激酶B（AKT）。在過(guò)去十年中，已設(shè)計(jì)眾多用于阻斷c-Met信號(hào)級(jí)聯(lián)的小型分子。到目前為止，包括JNJ-38877605、GEN-203與ARQ197等至少17個(gè)抑制劑已進(jìn)入臨床評(píng)估（Zhu K et al., Expert Opin Ther Pat 2014, 24:217-230）。

c-Met抑制劑的毒性已在眾多研究中被證實(shí)。在一個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，GEN-203會(huì)導(dǎo)致明顯的肝臟和骨髓毒性。在臨床試驗(yàn)中，觀察到用ARQ 197治療HCC會(huì)導(dǎo)致包括貧血與嗜中性白血球低下癥（neutropenia）的嚴(yán)重不良事件。這些副作用可歸因于c-Met廣泛表現(xiàn)在許多器官的上皮細(xì)胞及其關(guān)鍵性生物功能，例如對(duì)于組織損傷的防御反應(yīng)。

盡管面臨上述潛在挑戰(zhàn)，在改善c-Met治療方式上仍有極大潛力。首先，可針對(duì)具有活躍的c-Met信號(hào)傳導(dǎo)的HCC進(jìn)行大規(guī)模篩選，以募集參加試驗(yàn)的適宜患者。其次，慎選確保安全性的更有效c-Met抑制劑。第三，可建立由患者衍生出來(lái)的HCC株，以測(cè)試HCC拮抗劑的效率。

數(shù)種源自例如赤芝（Ganoderma lucidium）、草菇（Volvariella volvacea）、金針菇（Flammulina velutipes）等可食性菌類的蛋白質(zhì)，具有相似的氨基酸序列和免疫調(diào)節(jié)功能。這些蛋白質(zhì)被命名為真菌免疫調(diào)節(jié)蛋白（FIPs，Ko J. L., Eur. J. Biochem. 1995; 228:244-249）。