[發(fā)明專利]用于抑制組蛋白脫甲基酶的組合物和方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580046345.3
• 申請(qǐng)日: 2015-08-26
• 公開（公告）號(hào): CN107074807A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T·柏森;M·拉貝爾;楊穎;N·薩拉斯沃特;D·杜德庫拉;C·J·科克;R·R·維基蒂;張睿;F·烏拉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吉利德科學(xué)公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;C07D213/79;C07D401/14;C07D413/14;C07D409/14;C07D487/04;A61K31/4439;A61K31/444;A61K31/4985;A61K31/4709;A61K31/506;A61K31/5355
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所11256
• 代理人: 陳文平,馬慧

1.一種具有式(I)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物

其中：

Q選自CO₂H、CO₂R²⁰、-CH＝NR¹²、–W、-CH₂NHR¹³、–CH＝O和-CH(OR¹⁷)₂；

M是CH或N；

A選自–C(R²)₂C(O)-、-C(R²)₂C(R²)₂C(O)-、C_3-10烷基、-Z-C_3-10亞環(huán)烷基、-Z-亞雜環(huán)基、-Z-亞雜芳基和-Z-亞芳基，其中所述C_3-10烷基、-Z-亞環(huán)烷基、-Z-亞雜環(huán)基、-Z-亞雜芳基和-Z-亞芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)R³取代，或A和Y形成C_3-10環(huán)烷基或者雜環(huán)；

Y選自-H、-NR⁶R⁷、-OR⁷、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)R³取代；

R¹選自-H、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基和C_3-10環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、芳基、C_1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR⁶R⁷、-F和C_3-6環(huán)烷基的取代基所取代；或R¹與A-Y和它所連接的氮原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基和C_3-10環(huán)烷基的取代基取代的含氮雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自-OH、芳基、C_1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR⁶R⁷、-F和C_3-6環(huán)烷基的取代基取代；或R¹和R¹⁸與它們所連接的原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基和C_3-10環(huán)烷基的取代基取代的含氮雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自-OH、芳基、C_1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-NR⁶R⁷、-F和C_3-6環(huán)烷基的取代基取代；

每個(gè)R²獨(dú)立地選自-H、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基和C_3-10環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-OH、芳基、C_1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、-F、C_3-6環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR⁶R⁷、-Z-C(＝O)-NR⁶R⁷、-Z-NR⁶-C(＝O)-R⁷、-Z-C(＝O)-R⁷、-Z-OR⁷、鹵素、-Z-SR⁷、-Z-SOR⁷、-Z-SO₂R⁷、-Z-SO₂NR⁶R⁷和-Z-COOR⁷的取代基取代；或相鄰碳原子上的兩個(gè)R²取代基與它們所連接的碳原子一起形成C_4-10環(huán)烷基或者雜環(huán)；或在同一碳原子上的兩個(gè)R²取代基與它們所連接的碳原子一起形成C_3-10環(huán)烷基或者雜環(huán)；或者R²和Y與它們所連接的碳原子一起形成C_4-10環(huán)烷基或者雜環(huán)；

每個(gè)R³獨(dú)立地選自C_1-6烷基、C_1-4氟烷基、C_1-4羥烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR⁶R⁷、-Z-C(＝O)-NR⁶R⁷、-Z-NR⁶-C(＝O)-R⁷、-Z-C(＝O)-R⁷、-Z-OR⁷、鹵素、-Z-SR⁷、-Z-SOR⁷、-Z-SO₂R⁷、-Z-SO₂NR⁶R⁷和-Z-COOR⁷，其中所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)R⁴取代，并且其中所述雜芳基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)R⁵取代；或在同一碳原子上的兩個(gè)R³可以與它們所連接的碳原子一起形成C_3-10環(huán)烷基或雜環(huán)；

Z選自單鍵、C_1-4亞烷基、亞雜環(huán)基和C_3-6亞環(huán)烷基；

每個(gè)R⁴獨(dú)立地選自C_1-6烷基、C_1-4氟烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4烷氧基、C_3-10環(huán)烷基、-Z-NR⁶R⁷、-Z-C(＝O)-NR⁶R⁷、-Z-NR⁶-C(＝O)-R⁷、-Z-C(＝O)-R⁷、-Z-C(＝O)-H、-OR⁷、鹵素、-SR⁷、-SOR⁷、-SO₂R⁷、-SO₂NR⁶R⁷和-COOR⁷；

每個(gè)R⁵獨(dú)立地選自C_1-6烷基、C_1-4氟烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環(huán)烷基、-CN、-F、-Cl、-Br、-Z-NR⁶R⁷、-Z-C(＝O)-NR⁶R⁷、-Z-NR⁶-C(＝O)-R⁷、-Z-C(＝O)-R⁷、-Z-C(＝O)-H、-OR⁷、-SR⁷、-SOR⁷、-SO₂R⁷、-SO₂NR⁶R⁷和-COOR⁷；

每個(gè)R⁶和R⁷獨(dú)立地選自-H、C_1-8烷基、C_1-4氟烷基、C_1-4羥烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基和-Z-芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)R⁸取代；或者R⁶和R⁷可以與它們所連接的N原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)R⁸取代的雜環(huán)；

每個(gè)R⁸獨(dú)立地選自C_1-6烷基、C_1-4氟烷基、C_1-4羥烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR¹⁰R¹¹、-Z-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-Z-OR⁹、鹵素、-CN、-Z-SR⁹、-Z-SOR⁹、-Z-SO₂R⁹和-Z-COOR⁹，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C_1-4烷基、C_1-4氟烷基、C_1-4羥烷基、C_3-6環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-雜芳基、-Z-芳基、-Z-NR¹⁰R¹¹、-Z-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-Z-OR⁹、鹵素、-CN、-Z-SR⁹、-Z-SOR⁹、-Z-SO₂R⁹和-Z-COOR⁹的取代基取代；其中所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)R⁴取代，并且其中所述雜芳基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)R⁵取代；

每個(gè)R⁹獨(dú)立地選自-H、C_1-8烷基、C_1-4氟烷基、C_1-4羥烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)R⁴取代，并且其中所述雜芳基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)R⁵取代；

R¹⁰和R¹¹中的每一個(gè)獨(dú)立地選自-H、C_1-6烷基、C_1-4氟烷基、C_1-4羥烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和C_6-14芳基，其中所述雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)R⁴取代，并且其中所述雜芳基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)R⁵取代；或R¹⁰和R¹¹可以與它們所連接的N原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)R⁴取代的5至7元雜環(huán)；

當(dāng)Q為-CH＝NR¹²時(shí)，R¹²選自C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR⁶R⁷、-Z-C(＝O)-NR⁶R⁷、-Z-NR⁶-C(＝O)-R⁷、-Z-C(＝O)-R⁷、-Z-OR⁷、-Z-SR⁷、-Z-SOR⁷、-Z-SO₂R⁷和-Z-COOR⁷，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)R³取代；

當(dāng)Q是-CH₂NHR¹³時(shí)，R¹³選自-H、-C(O)R⁷、-C(O)C(O)R⁷、-C(O)C(O)OR⁷、C_1-8烷基、C_1-4氟烷基、C_1-4羥烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基和-Z-單環(huán)雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)R⁸取代；或R¹³是-CR¹⁴R¹⁵NR⁶R⁷、-CR¹⁴R¹⁵CN、或者-CR¹⁴R¹⁵OR⁷，其中每個(gè)R¹⁴和R¹⁵獨(dú)立地選自-H、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和C_6-14芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)R³取代；或其中R¹⁴和R¹⁵與居間碳原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)R³取代的C_3-10環(huán)烷基或者C_5-10-環(huán)烯基環(huán)；

當(dāng)Q是W時(shí)，W選自：被R¹⁶在N上取代的1,3-二氮雜環(huán)烷-2-基，任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)R³取代，并且任選地含有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)；被R¹⁶在N上取代的1,3-硫氮雜烷-2-基，任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)R³取代并任選地含有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)；和被R¹⁶在N上取代的1,3-氧氮雜環(huán)烷-2-基，任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)R³取代，并且任選地含有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，其中在所有三種情形中，在同一碳原子上的兩個(gè)R³可以與它們所連接的碳原子一起形成C_3-10環(huán)烷基或雜環(huán)；

R¹⁶選自-H、-C(O)R⁷、-C(O)C(O)R⁷和-C(O)C(O)OR⁷；

當(dāng)Q是-CH(OR¹⁷)₂時(shí)，每個(gè)R¹⁷獨(dú)立地是R³；或其中兩個(gè)R¹⁷與居間的-O-CH-O-一起形成任選地被一個(gè)或多個(gè)R³取代并任選地含有一至兩個(gè)氧代基團(tuán)的雜環(huán)；

R¹⁸選自-H、C_1-6烷基、C_1-6氟烷基、C_1-6羥烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7環(huán)烷基和C_3-7氧烷基；或R¹⁸和A與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)；或R¹⁸和Y與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)；或者R¹⁸和R¹與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)；

R¹⁹選自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基和C_3-10環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自芳基、C_1-6烷氧基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、C_3-6環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基、-Z-雜芳基、-Z-NR⁶R⁷、-Z-C(＝O)-NR⁶R⁷、-Z-NR⁶-C(＝O)-R⁷、-Z-C(＝O)-R⁷、-Z-OR⁷、鹵素、-Z-SR⁷、-Z-SOR⁷、-Z-SO₂R⁷、-Z-SO₂NR⁶R⁷和-Z-COOR⁷的取代基取代；并且可以任選地通過與Y或A連接形成環(huán)芳結(jié)構(gòu)；和

當(dāng)Q是CO₂R²⁰時(shí)，R²⁰選自C_1-8烷基、C_1-4氟烷基、C_1-4羥烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10環(huán)烷基、-Z-雜環(huán)基、-Z-芳基和-Z-雜芳基，其中所述C_1-8烷基、C_3-10環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)R⁴取代，并且其中所述雜芳基和芳基任選被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的R⁵取代。