[發明專利]關節病癥的治療

在審

• 申請號: 201580044705.6
• 申請日: 2015-08-18
• 公開（公告）號: CN106604915A
• 公開（公告）日: 2017-04-26
• 發明（設計）人: D.巴-奧爾
• 申請（專利權）人: 安皮奧制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D241/08
• 分類號: C07D241/08;A61P19/02;A61K38/38
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所11105
• 代理人: 曹立莉

相關申請的交叉引用

本申請要求2014年8月18日提交的美國臨時申請62/038,682的優先權，其整體在此引入作為參考。

發明領域

本發明涉及治療關節病癥的方法。該方法包括給藥有效量的包含具有天冬氨酸和丙氨酸的氨基酸側鏈的二酮哌嗪(DA-DKP)的藥物組合物。本發明還提供了包含DA-DKP的藥物產品的用途。

背景技術

骨關節炎是關節炎的最常見形式，在美國影響二千五百萬至三千五百萬人。骨關節炎的慢性疼痛和殘疾最初由關節軟骨和骨中的炎癥反應引起，其隨著時間逐漸惡化。10％至13％的60歲及以上的人出現膝關節的癥狀性骨關節炎。單獨的膝關節骨關節炎增加了喪失活動性的風險，例如行走或爬樓梯需要輔助，比65歲以上的人的任何其他醫療病癥的風險更大。

目前對膝骨關節炎的藥物治療限于止痛劑、非甾體抗炎藥(NSAID)和關節內類固醇注射，所有這些都由于不良作用而具有顯著的限制。盡管有這些醫學治療，慢性膝骨關節炎通常導致進行性殘疾，需要全關節置換。由于老化和肥胖人群導致的膝骨關節炎的發病率的增加表明對安全和有效的局部膝治療的臨床需求日益增長，這將延遲并潛在地消除對更廣泛的手術治療的需要。

發明內容

本發明一個實施方案為治療關節病癥的方法，其通過向需要治療的動物以多次給藥方案給藥有效量的包含DA-DKP的藥物組合物。所述關節病癥可為關節疾病，如退行性關節疾病，例如骨關節炎。或者，該關節病癥可為關節損傷，如創傷性損傷、手術后損傷或重復性勞損。而且，該關節病癥可為炎癥。

在該方法中，該組合物可通過局部給藥(local administration)、外用給藥(topical administration)，或注射(如關節內注射)而給藥。如果通過關節內注射給藥，該組合物可具有DA-DKP濃度為約50μM至約350μM。

在該方法中，該組合物可進一步包含N-乙酰基-色氨酸(NAT)、辛酸、辛酸鹽(caprylate)或其組合。在該實施方案中，該組合物可具有NAT、辛酸、辛酸鹽或其組合濃度為約4mM至約20mM。在另一個實施方案中，DA-DKP可以存在于通過從人血清白蛋白組合物的溶液中除去白蛋白而制備的組合物中，例如通過選自以下的分離方法處理人血清白蛋白組合物得到：超濾、蔗糖梯度離心、色譜、鹽沉淀和超聲處理。在一個具體實施方案中，除去步驟可包括使人血清白蛋白組合物通過具有分子量截留的超濾膜(其保留白蛋白)，并且其中所得濾液包含DA-DKP，例如通過使用以下超濾膜，其具有小于50kDa、小于40kDa、小于30kDa、小于20kDa、小于10kDa、小于5kDa或小于3kDa的分子量截留值。

在另一實施方案中，該藥物組合物可進一步包含選自止痛藥、抗炎藥，及其組合的第二藥物。

在該方法中，多次給藥方案中的給藥次數可為2至10次、2至8次、2至6次、2至4次或為3次。而且，每次給藥之間的時間可為2天至6周、2天至5周、2天至4周、2天至3周、1周至3周，或2周。

在優選的實施方案中，本發明是通過經關節內注射到受影響的關節中，給藥第一劑、第二劑和第三劑來治療骨關節炎的方法。在該實施方案中，第一劑、第二劑和第三劑的每一個包含4mL的人血清白蛋白的<5000MW的級分，此外，第二劑在第一劑兩周后給藥，第三劑在第二劑兩周后給藥。

附圖簡述

圖1顯示實施例2所述治療的WOMAC A疼痛評分的平均百分比變化。

發明詳述

本發明提供了通過以多次給藥方案給藥包含DA-DKP的組合物來治療關節病癥的方法。所述治療包括向有需要的個體給藥有效量的包含天冬氨酰-丙氨酰二酮哌嗪(DA-DKP)的藥物組合物。DA-DKP具有多種抗炎和免疫調節作用，包括在轉錄水平上抑制多種促炎細胞因子、趨化因子和信號傳遞分子，抑制T細胞和單核細胞的遷移和粘附，在G偶聯蛋白受體水平上的活性，對肌動蛋白依賴性細胞骨架事件的活性，血管通透性的降低和由血小板活化因子誘導的炎癥的抑制。如下面更詳細地描述，已經發現DA-DKP對關節病癥的作用意外地持久，并且在一些研究中發現，與使用類固醇相比，DA-DKP在時間上增加。

本發明還提供了包含DA-DKP組合物的藥物產品。該產品的DA-DKP可通過從人血清白蛋白溶液去除白蛋白而制備。