[發明專利]二磷酸和三磷酸前體藥物

在審

• 申請號: 201580044019.9
• 申請日: 2015-08-17
• 公開（公告）號: CN106661075A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 克里斯·梅爾;特里斯坦·高耐斯特;托拜厄斯·內科;麗娜·魏因申克
• 申請（專利權）人: 漢堡大學
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00;A61K31/7072;A61P31/18;A61P31/14;A61P31/16
• 代理公司: 北京市立方律師事務所11330
• 代理人: 王榮

技術領域

本發明涉及一種可用作前體藥物的化合物，特別是核苷二磷酸和三磷酸前體藥物，以及用于制備這種化合物的方法。

背景技術

在治療諸如病毒感染性疾病時，例如皰疹或肝炎，或艾滋病等免疫缺陷疾病(AcquiredImmunodeficiency Syndrome＝獲得性免疫缺陷綜合癥)，以及癌癥等時，可使用能滲入到DNA中的核苷類似物。滲入完成后，核苷類似物往往充當鏈終止劑，也就是說，在3′方向上不再發生伸長(J.Balzarini,P.Herdewijn,E.De Clercq；2′,3′-二脫氫-2′,3′-二脫氧胸苷和3′-疊氮基-2′,3′-二脫氧胸苷的細胞內代謝的差分模式，兩種有效的抗人類免疫缺陷病毒化合物；《生物化學雜志》1989,264,6127-6133)。然而，核苷類似物必須作為三磷酸(NTP)，使其可以滲入到DNA鏈中，以實現鏈延伸。

以單、二或三磷酸形式(NMP，NDP，NTP)，核苷類似物因其在生理條件下的電荷而可能無法穿透細胞膜。血腦屏障(BBB；blood brain barrier)過濾來治療影響腦部的疾病是不可能的。因此，核苷類似物必須在細胞中首先通過某些或多或少的特定激酶轉化，或者核苷類似物必須進行設計或改進，以使其能夠穿過細胞膜或血腦屏障。

為此，通常需要提高藥物的親脂性(例如R.J.Sawchuk,Z.Yang；有關分配、運輸和攝取抗HIV藥物到中樞神經系統的研究；先進的藥物控釋評測1999,39,5-31)。提高已知藥物的親脂性的一種方法是利用前藥系統。前體藥物或“Prodrugs”是一種活性物質前體，可通過掩蔽基團的分裂，將實際的活性成分釋放到所需的作用部位上。除了提高親脂性外，這類前藥的進一步條件是細胞外介質中具有足夠的穩定性以及釋放無毒掩模。

核苷單磷酸(NMP)的可活化酶前藥系統已經進行了描述(A.Pompon,I.Lefebvre,J.-L.Imbach,S.Khan,D.Farquhar；在細胞提取物和組織培養基中單-(戊酰氧基甲基)和雙-(戊酰氧基甲基)疊氮胸苷-5'-單磷酸酯的分解途徑-在線Isrp清潔HPLC技術的應用；《抗病毒化學和化療》，1994,5,91-98；I.Lefebvre,C.Perigaud,A.Pompon,A.-M.Aubertin,J.-L.Girardet,A.Kim,G.Gosselin,J.-L.Imbach；帶S酰基-2-乙硫基生物可逆性磷酸保護基的單核苷磷酸三酯衍生物：3'-疊氮基-2'，3'-二脫氧胸苷-5'-單磷酸的胞內遞送；《醫藥化學雜志》1995,38,3941-3950；W.Thomson,D.Nicholls,W.J.Irwin,J.S.Al-Mushadani,S.Freeman,A.Karpas,J.Petrik,N.Mahmood,A.J.Hay,AZT 5'-單磷酸的雙(4-酰氧基)和單(4-酰氧基)酯的合成、生物活化和抗HIV活性，《化學學會雜志》，Perkin Trans.,1993,1,1239-1245；Thomson,D.Nicholls,W.J.Irwin,J.S.Al-Mushadani,S.Freeman,A.Karpas,J.Petrik,N.Mahmood,A.J.Hay,AZT 5'-單磷酸的雙(4-酰氧基)和單(4-酰氧基)酯的合成、生物活化和抗HIV活性，《化學學會雜志》，Perkin Trans.,1993,1,1239-1245；A.Routledge,I.Walker,S.Freeman,A.Hay,N.Mahmood,4-酰氧基雙(核苷-5-基)磷酸酯的合成、生物活化和抗HIV活性；《核酸研究》，1995,14,1545-1558；C.Meier,環薩耳磷酸酯作為化學特洛伊木馬用于細胞內核苷酸糖基單磷酸酯遞送-化學與生物學的匯合；《歐洲有機化學雜志》2006,1081-1102)。但是使用NMP前藥的缺點在于，這可能會抑制或者完全禁止細胞中二磷酸酯和三磷酸酯必要的進一步磷酸化。例如，在核苷類似物中，會抑制疊氮胸苷(AZT)，一種已知的抗HIV藥物磷酸化為AZTDP(DP＝二磷酸)。此外，眾多的副作用也歸因于相應的單磷酸酯AZTMP(MP＝單磷酸)。