[發(fā)明專利]對(duì)SSEA4抗原具有特異性的嵌合抗原受體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580043502.5
• 申請(qǐng)日: 2015-08-12
• 公開（公告）號(hào): CN106661129B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·博西奧;O·哈爾特;A·阿洛亞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 美天施生物科技有限兩合公司
• 主分類號(hào): C07K19/00
• 分類號(hào): C07K19/00;C12N5/10;C12N15/62;A61K35/17;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平

本發(fā)明提供包含對(duì)SSEA4具有特異性的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的嵌合抗原受體(CAR)、表達(dá)所述CAR的工程化細(xì)胞群體和包含表達(dá)所述CAR的所述遺傳修飾細(xì)胞的藥物組合物。所述藥物組合物可用于治療患有癌癥的受試者的癌癥，其中所述癌癥的癌細(xì)胞的至少一個(gè)亞群表達(dá)SSEA4。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及癌癥治療領(lǐng)域，特別地涉及使用抗原SSEA4作為靶標(biāo)的癌癥治療。

背景技術(shù)

癌癥是涉及失調(diào)的細(xì)胞生長的一組廣泛的疾病。在癌癥中，細(xì)胞不受控地分裂并生長，從而形成惡性腫瘤，并且侵入身體的鄰近部位。癌癥還可通過淋巴系統(tǒng)或血流擴(kuò)散到身體更遠(yuǎn)的部分。影響人類的有超過200種不同的已知癌癥。雖然良好的治療選擇可用于許多癌癥類型，但是其他的癌癥類型仍然存在未被滿足的醫(yī)療需求。特別是，卵巢癌、乳腺癌和三陰性乳腺癌(TNBC)是具有有限的治療選擇的惡性腫瘤。TNBC是與高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和早期復(fù)發(fā)相關(guān)的侵襲性乳腺癌亞型。目前，TNBC患者全身性治療的主要選擇是總體效果較差且具有嚴(yán)重副作用的化療。最初，大部分TNBC患者對(duì)新輔助化療治療有反應(yīng)，但只有約20％達(dá)到預(yù)后良好的病理完全反應(yīng)(pCR)。值得注意的是，大多數(shù)患者因?yàn)槟[瘤對(duì)化療具有較低的重新敏感性(de novo sensitivity)或者產(chǎn)生對(duì)化療的抗性而沒有達(dá)到pCR。在這些情況下，腫瘤由于化療而退化，但殘余癌細(xì)胞存留并在約40％患者中，在化療后三年內(nèi)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

唾液酸-糖脂階段特異性胚胎抗原4(SSEA4)是唾液酸-糖脂表位，也稱為單唾液酸紅細(xì)胞戊糖神經(jīng)酰胺(monosialosyl globopentaosylceramide)(MSGb5)，最初在人畸胎癌細(xì)胞中識(shí)別到(Kannagi R等,EMBO J.1983；2(12):2355-61；Saito S等,J BiolChem.2003Jul 18；278(29):26474-9)。SSEA4在未分化人胚胎干(ES)細(xì)胞、誘導(dǎo)多能(iPS)細(xì)胞、胚胎癌(EC)細(xì)胞和胚胎生殖(EG)細(xì)胞以及多種成體干細(xì)胞(如牙髓干細(xì)胞、臍帶血來源的極小胚胎樣干細(xì)胞(VSEL)和間質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(Gang EJ等,Blood.2007Feb 15；109(4):1743-51；Truong TT等,Invest Ophthalmol Vis Sci.2011Aug 11；52(9):6315-20)上發(fā)現(xiàn)。

在EP14305477.3中公開了SSEA4是標(biāo)志化療抗性癌細(xì)胞亞群的生物標(biāo)志物。

SSEA4的功能仍然未知。

嵌合抗原受體(CAR)對(duì)于癌癥的過繼性細(xì)胞免疫治療提供了有前景的途徑。通常，CAR包含通過鉸鏈和跨膜區(qū)連接到T-細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)分子的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的對(duì)腫瘤相關(guān)抗原(TAA)特異性的抗體單鏈可變片段(scFv)。最常見的淋巴細(xì)胞激活部分包括與T-細(xì)胞觸發(fā)(例如，CD3ζ)部分串聯(lián)的T-細(xì)胞共刺激(例如，CD28、CD137、OX40、ICOS和CD27)結(jié)構(gòu)域。CAR介導(dǎo)的過繼性免疫治療允許CAR移植細(xì)胞以非HLA限制方式直接識(shí)別靶腫瘤細(xì)胞上的TAA。

雖然少于25％的乳腺癌患者受益于化療治療(CLIFFORD A.HUDIS和LUCA GIANNI,The Oncologist 2011；16(suppl 1):1-11)，但這種全身性方法仍然用作標(biāo)準(zhǔn)治療。由于嚴(yán)重的副作用，鑒定可以用作癌癥(如，人乳腺癌)治療選擇的標(biāo)志物將是高度有益的。

發(fā)明內(nèi)容

SSEA4是癌細(xì)胞的細(xì)胞表面抗原，因此它可以用于表達(dá)SSEA4的癌細(xì)胞的靶向生物或免疫治療，包括但不限于卵巢癌、腎細(xì)胞癌和TNBC。我們現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)，工程化細(xì)胞，優(yōu)選表達(dá)對(duì)抗原SSEA4具有特異性的嵌合抗原受體的工程化T細(xì)胞，能夠在體外和體內(nèi)殺傷表達(dá)SSEA4的細(xì)胞。因此，本發(fā)明涉及經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)以表達(dá)嵌合抗原受體的細(xì)胞的過繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移策略，其中所述CAR靶向于SSEA4(“SSEA4-CAR”)，導(dǎo)致識(shí)別表達(dá)SSEA4的癌細(xì)胞并與其結(jié)合。然后該遺傳修飾細(xì)胞，即CAR表達(dá)細(xì)胞，執(zhí)行其特定功能，例如殺傷靶細(xì)胞、分泌細(xì)胞因子和/或增殖。