[發明專利]三環三唑化合物

有效

• 申請號: 201580042970.0
• 申請日: 2015-07-02
• 公開（公告）號: CN106852143B
• 公開（公告）日: 2019-07-16
• 發明（設計）人: 費利克斯·奎瓦斯·科多韋斯;米格爾·安吉·佩里卡斯·布龍多
• 申請（專利權）人: 埃斯蒂維制藥股份公司
• 主分類號: C07D487/14
• 分類號: C07D487/14;A61K31/551;A61K31/4985;A61P25/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 余明偉

本發明涉及對西格瑪受體，尤其是西格瑪?1受體具有大的親和力的新的三環三唑化合物，以及其制備方法，包含它們的組合物，以及它們作為藥物的用途。

技術領域

本發明涉及對西格瑪受體，尤其是西格瑪-1受體具有大的親和力的新的三環三唑化合物，以及其制備方法，包含它們的組合物，以及它們作為藥物的用途。

背景技術

近年來，通過更好地理解與目標疾病相關聯的蛋白質和其它生物分子的結構，已經大大幫助了新的治療劑的研究。這些蛋白質中的一個重要類別是西格瑪(σ)受體，它是可與阿片樣物質(opioids)的煩躁不安、引起幻覺和心興奮劑的效應相關的中樞神經系統(CNS)的細胞表面受體。從西格瑪受體的生物學和功能的研究來看，已經有證據表明西格瑪受體配體可用于治療精神病和運動障礙，諸如肌張力障礙和遲發性運動障礙，以及與亨廷頓舞蹈病(Huntington's chorea)或圖雷特氏綜合征(Tourette's syndrome)相關聯的運動障礙，且可用于治療帕金森氏病(Parkinson's disease)(Walker， J.M.等人，藥理學評論(Pharmacological Reviews)，1990年第42卷第355期)。已經報道，已知的西格瑪受體配體林卡唑(rimcazole)在臨床上顯示了在治療精神病中的效應(Snyder，S.H.，Largent，B.L.，神經精神病學雜志(J.Neuropsychiatry)，1989 年第1卷第7期)。西格瑪結合位點對某些阿片苯并嗎吩酚(benzomorphan)的右旋異構體，諸如(+)-SKF 10047、(+)環唑辛和(+)-噴他佐辛具有優先親和力，并且對于一些發作性睡眠劑諸如氟哌啶醇也具有優先親和力。

如本申請中使用的“一個或多個西格瑪受體”是眾所周知的，并且使用以下引文定義：該結合位點表示不同于阿片樣物質、NMDA、多巴胺能和其它已知的神經遞質或激素受體家族的典型蛋白質(This binding site represents a typical protein differentfrom opioid,NMDA,dopaminergic,and other known neurotransmitter or hormonereceptor families)(G.Ronsisvalle等人，理論化學與應用化學(Pure Appl.Chem.)第73卷，第 1499頁-第1509頁(2001年))。

西格瑪受體具有至少兩種亞型，其可以通過這些藥理活性藥品的立體選擇性異構體來區分。SKF 10047對西格瑪1(σ-1)位點具有納摩爾親和力，并且對西格瑪2(σ-2) 位點具有微摩爾親和力。氟哌啶醇對兩種亞型具有相似的親和力。

西格瑪-1受體是在許多成年哺乳動物組織(例如中樞神經系統、卵巢、睪丸、胎盤、腎上腺、脾、肝、腎、胃腸道)以及在胚胎發育最早階段中表達的非阿片類型受體，并且顯然涉及大量生理功能。已經描述了其對各種藥物的高親和力，諸如對于 SKF-10047、(+)-噴他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等，已知的具有鎮痛、抗焦慮、抗抑郁、抗遺忘、抗精神病和神經保護活性的配體。鑒于其在與鎮痛、焦慮、成癮、遺忘、抑郁、精神分裂、應激、神經保護和精神病相關的過程中的可能的生理作用，西格瑪 -1受體在藥理學中具有極大意義[Kaiser等人(1991年)神經傳遞(Neurotransmissions) 第7卷(第1期)：第1頁-第5頁]、[Walker，J.M.等人，藥理學評論(Pharmacological Reviews)，1990年，第42卷，第355期]和[Bowen W.D.(2000年)瑞士藥學學報 (Pharmaceutica Acta Helvetiae)第74卷：第211頁-第218頁]。

西格瑪-2受體也在許多成年哺乳動物組織(例如神經系統、免疫系統、內分泌系統、肝、腎)中表達。西格瑪-2受體可以是在調節細胞增殖或細胞發育中可起重要作用的新的細胞凋亡途徑中的成分。該途徑似乎由接合到細胞內膜并位于儲存鈣的細胞器(諸如內質網和線粒體)中的西格瑪-2受體組成，其也具有從這些細胞器釋放鈣的能力。鈣信號可以用于正常細胞和/或細胞凋亡的誘導中的信號通路。