[發(fā)明專(zhuān)利]非晶碳酸鈣的非水液體和半固體制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580041693.1
• 申請(qǐng)日: 2015-07-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106604891B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 伊加爾·布盧姆;約瑟夫·本;莎倫·赫斯科維茲
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 艾瑪菲克有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C01F11/18
• 分類(lèi)號(hào): C01F11/18;A61K33/06;A61K33/10
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 牟靜芳;鄭霞

本發(fā)明提供穩(wěn)定的非晶碳酸鈣(ACC)制劑，所述制劑包含非晶碳酸鈣和一非水液體載體，其中非晶碳酸鈣分散在所述非水液體載體中。本發(fā)明進(jìn)一步提供包含非晶碳酸鈣的化妝品組合物和藥物組合物。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有非晶碳酸鈣(ACC)的非水液體或半固體組合物，及該組合物用于治療的方法。

發(fā)明背景

鈣是公認(rèn)對(duì)人體最重要的礦物質(zhì)之一。維持骨質(zhì)密度需要它，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的胞吐作用也是必要；它是肌肉細(xì)胞收縮機(jī)制的一部分，它也取代鈉成為心臟中的去極化礦物質(zhì)，也參與了許多其他生理功能的發(fā)揮。碳酸鈣–是鈣的無(wú)機(jī)相–是一項(xiàng)獲得許可的食品添加劑，也是在營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充品市場(chǎng)上商業(yè)化使用最主要的化合物形式。碳酸鈣有六種常見(jiàn)的多晶型，其中三種為無(wú)水結(jié)晶(即方解石、霰石、和球霰石)；兩種為水合結(jié)晶(即晶質(zhì)一水方解石和六水碳鈣石)；第六種則為水合非晶性，也就是非晶碳酸鈣(ACC)。這些結(jié)晶相中最為熱力學(xué)穩(wěn)定的是方解石，最不穩(wěn)定的則是非晶碳酸鈣。非晶碳酸鈣是一種漸進(jìn)多晶型物，是遵從奧斯特瓦爾德分步法則(Ostwald’s step rule)從過(guò)飽和溶液中沉淀而來(lái)。若沒(méi)有以任何元素或化合物加以穩(wěn)定，非晶碳酸鈣會(huì)在數(shù)秒內(nèi)迅速結(jié)晶，完全成為其他五種較穩(wěn)定的多晶型物之一。溶解性研究顯示，碳酸鈣多晶型物之間差異性極大：結(jié)晶相一般溶解力較差，但非晶多晶型物的溶解力則比方解石高大約120倍。

目前已有記載數(shù)種合成和穩(wěn)定非晶碳酸鈣的技術(shù)，包括運(yùn)用磷酸氨基酸，使得非晶氨基酸能在環(huán)境條件下維持穩(wěn)定達(dá)到4個(gè)月以上(Meiron et al.,J.Bone Min.Res.,2011,Vol.26(2),第364–372頁(yè))。自然界中，少數(shù)生物能利用非晶碳酸鈣，主要是甲殼類(lèi)動(dòng)物和其他無(wú)脊椎動(dòng)物，牠們發(fā)展出在臨時(shí)性礦物質(zhì)沉積處穩(wěn)定非晶碳酸鈣的能力。這些生物為了使鈣的定期動(dòng)員、吸收和蓄積而需要特別有效率的礦物質(zhì)來(lái)源。某些甲殼類(lèi)動(dòng)物，如淡水小龍蝦，有大量的非晶碳酸鈣儲(chǔ)存在一個(gè)特別的臨時(shí)儲(chǔ)藏內(nèi)臟中，叫做胃石。

有數(shù)種為人所知的穩(wěn)定非晶碳酸鈣(sACC)使用方法，包括用作食品補(bǔ)充品和/或藥品的口服制劑。此外，穩(wěn)定非晶碳酸鈣的制劑通常以干料的形式提供。

例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)第WO 2005/115414號(hào)披露，研磨成細(xì)粉末的胃石器官和藥物和保健營(yíng)養(yǎng)品的鈣組合物一樣有用。又例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)第WO 2009/053967號(hào)是特別針對(duì)含有通過(guò)磷酸化肽或氨基酸而穩(wěn)定的合成非晶碳酸鈣的藥物和保健營(yíng)養(yǎng)品。又例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)第WO 2014/024191號(hào)涵蓋了一個(gè)制備穩(wěn)定非晶碳酸鈣的方法，所述穩(wěn)定的非晶碳酸鈣可以以懸浮體或粉末得到。所述方法包括逐步合并可溶性鈣鹽、可溶性碳酸鹽、第一穩(wěn)定劑和第二穩(wěn)定劑，以及水混溶性有機(jī)溶劑。

對(duì)于非晶碳酸鈣的非水液體或半固體制劑有著未被滿(mǎn)足的需求，所述制劑當(dāng)中該非晶碳酸鈣個(gè)在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期時(shí)間后仍維持穩(wěn)定，可以用來(lái)，例如，作為局部治療藥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一含有非晶碳酸鈣的液體和半固體制劑，該制劑中本質(zhì)上是無(wú)水的。本發(fā)明證明非晶碳酸鈣可提供為在一生物相容性的非水介質(zhì)中一穩(wěn)定的分散體，并有效地防止、治療或改善多種人類(lèi)不幸情況。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，分散的非晶碳酸鈣粒子在制劑中，在持續(xù)很久的時(shí)間下仍穩(wěn)定地維持著非晶的形式，即使所述粒子沒(méi)有被包封在保護(hù)性的固體基質(zhì)中。依據(jù)本發(fā)明的原則，所述分散的載體因而可被用來(lái)取代大家都知道的非晶碳酸鈣穩(wěn)定劑，或除大家都知道的非晶碳酸鈣穩(wěn)定劑之外，也可以額外添加所述分散的載體。此外，本發(fā)明的液體和半固體制劑是同質(zhì)性的，即該非晶碳酸鈣粒子是均勻地分散在整個(gè)分散體介質(zhì)中。

本發(fā)明所提供的制劑可以非常方便地以局部的途徑給藥(例如作為膏劑、液劑、霜?jiǎng)⒛z、糊劑、栓劑)，或以滴劑給藥(如鼻滴劑、眼滴劑或口滴劑)。依據(jù)本發(fā)明的原則，所述非晶碳酸鈣制劑也能以口服路徑給藥，例如被包裝在膠囊中以用于口服給藥。發(fā)明人證明了依據(jù)本發(fā)明的原則，液體和半固體制劑可以安全地用于哺乳類(lèi)主體上，包括在皮膚和/或粘膜上的局部給藥。發(fā)明人還進(jìn)一步證明，這些非水的局部制劑在治療因細(xì)胞介導(dǎo)免疫而造成的炎癥上是有效的。