[發(fā)明專利]無(wú)免疫抑制活性的維持神經(jīng)再生活性的FK506衍生物及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580041277.1
• 申請(qǐng)日: 2015-07-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106794169B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尹汝準(zhǔn);權(quán)浩政;潘娟姬;S·普拉莫德布
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 尹特榮生物科技株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/4025
• 分類號(hào): A61K31/4025;A61K31/401;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 11410 北京市中倫律師事務(wù)所
• 代理人: 唐雯

本發(fā)明涉及一種不具有免疫抑制活性但保持神經(jīng)再生活性的FK506衍生物、其制備方法和包含其的用于預(yù)防或治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物。包含9?脫氧?脯氨酰?FK506、31?O?脫甲基?FK506或9?脫氧?31?O?脫甲基?FK506的組合物可促進(jìn)神經(jīng)再生并且不具有免疫抑制活性，從而能夠減少治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種具有降低的免疫抑制活性但維持神經(jīng)再生活性的FK506衍生物、其制備方法、以及包含其的用于預(yù)防或治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物。

背景技術(shù)

FK506，也稱為他克莫司或藤霉素，是一種23元大環(huán)內(nèi)酰胺，并且可以從鏈霉菌屬(Streptomyces tsukubaensis)中分離。已知FK506及其類似的藥物與細(xì)胞質(zhì)的抑免蛋白(通常稱為FK506結(jié)合蛋白(FKBP))相互作用以修飾若干生物化學(xué)反應(yīng)(Kang,C.B.等,Neurosignals 2008)。

特別地，F(xiàn)K506在臨床上防止同種異體移植排斥(Kino,H.等,J.Antibiot.1987；Kino,H.等,J.Antibiot.1987；Fung,J.J.等,Transplantation 2004)并作為用于治療自身免疫疾病(例如特應(yīng)性)的免疫抑制劑使用(Parsons,W.H.等,Ann.N.Y.Acad.Sci.1993)。FK506是T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)中的重要成分并抑制能抑制T淋巴細(xì)胞活性的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性。

在FK506的免疫抑制活性機(jī)制的特定研究中，F(xiàn)K506的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以分為兩個(gè)區(qū)域：結(jié)合至鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的效應(yīng)區(qū)(Goulet,M.T.等,Perspect.Drug Discov.1994；Parsons,W.H.等,Ann.N.Y.Acad.Sci.1993；Griffith,J.P.等,Cell 1995)和與FKBP形成復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)。FKBP結(jié)合位點(diǎn)包含哌啶酸酯部分、三羰基和環(huán)己烷環(huán)，并且在與FKBP12蛋白的復(fù)合物形成中起重要作用。這允許剩余的效應(yīng)區(qū)自由地結(jié)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶從而形成三重復(fù)合物。

為了發(fā)揮上述免疫抑制作用，重要的是FK506首先結(jié)合FKBP12蛋白。一旦形成兩部分復(fù)合物，則該復(fù)合物可以與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶相互作用(Goulet,M.T.等,Perspect.DrugDiscov.1994；Parsons,W.H.等,Ann.N.Y.Acad.Sci.1993)。FK506-FKBP復(fù)合物與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的相互作用抑制由T細(xì)胞增殖介導(dǎo)的白細(xì)胞介素-2，導(dǎo)致免疫抑制作用。

FK506由雜合PKS/NRPS(聚酮合酶/非核糖體肽合成酶)系統(tǒng)合成。使用從分支酸鹽衍生的DHCHC(4,5-二羥基環(huán)己-1-烯羧酸)作為起始材料進(jìn)行生物合成過(guò)程，其中DHCHC通過(guò)使用兩分子丙二酰輔酶A、兩分子甲氧基丙二酰基-酰基載體蛋白(ACP)、五分子甲基丙二酰輔酶A和一分子烯丙基丙二酰輔酶A的10步縮合延伸(Andexer,J.N.等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2011；Mo,S.J.等,J.Am.Chem.Soc.2011)。通過(guò)FkbL作用從賴氨酸衍生的哌啶酸酯通過(guò)NRPS KfbL與線性聚酮化物鏈縮合并環(huán)化以產(chǎn)生大環(huán)內(nèi)酯環(huán)。該環(huán)通過(guò)后PKS修飾過(guò)程進(jìn)一步修飾，例如由FkbM(S-腺苷甲硫氨酸(SAM)-依賴性甲基轉(zhuǎn)移酶)導(dǎo)致的C-31上的氧甲基化或由FkbD(P450羥化酶)在C-9上的氧化反應(yīng)(Motamedi,H.等,J.Bacteriol.1996；Shafiee,A.等,J.Antibiot.1997)。

最近，本發(fā)明人已經(jīng)確定，后PKS修飾途徑包括通過(guò)表征所有FK506生物合成中間體的兩個(gè)獨(dú)立的平行途徑(Ban,Y.H.等,J.Nat.Prod.2013)。