[發明專利]用于糖尿病慢性并發癥的SOCS1衍生肽

在審

• 申請號: 201580040669.6
• 申請日: 2015-05-27
• 公開（公告）號: CN107074922A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 耶穌·艾吉多德洛斯里奧斯;卡門·戈麥斯格雷羅;拉斐爾·斯莫卡南戈;克里斯蒂娜·埃爾南德斯帕斯卡
• 申請（專利權）人: 瓦爾德西布倫大學醫院基金會研究所;希梅內斯·迪亞斯保健品基金研究院;馬德里自治大學
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;A61K38/17;A61P3/10;A61P9/10;A61P27/02;A61P27/06;A61P13/12
• 代理公司: 北京聿宏知識產權代理有限公司11372
• 代理人: 吳大建

發明目的

本發明涉及一種SOCS1衍生肽，所述SOCS1衍生肽可用于預防或治療糖尿病慢性并發癥，尤其是眼、腎、神經和血管并發癥。所述糖尿病的眼部并發癥包括糖尿病性視網膜病和黃斑水腫。基于SOCS1衍生肽的神經保護性，其除了對糖尿病性視網膜病(其神經變性起到基本作用)有效外，本發明(所述肽)被認為對視網膜的其它疾病(例如獲得性或遺傳性視網膜神經變性疾病)也具有潛在的有效性。

背景技術

糖尿病是一種多發的系統性疾病，經常導致一些器官病變，尤其是視網膜、腎臟、神經和血管系統。糖尿病并發癥通常分為：a)急性并發癥，如低血糖，酮酸中毒和高滲性昏迷；b)慢性或晚期并發癥，又分為微血管并發癥(腎病、視網膜病和神經病)，大血管并發癥(心血管疾病)和糖尿病足(大血管和微血管病)。

糖尿病的巨大社會健康影響是由于糖尿病的這些慢性并發癥，主要是眼部(視網膜病)，腎(腎病)和血管(動脈粥樣硬化)并發癥。目前用于治療糖尿病的方法，例如嚴格地控制葡萄糖和高血壓，成功地阻止疾病的惡化，但是在許多情況下不能阻止慢性并發癥的發作，尤其在視網膜病、心血管疾病，或者患者發展為腎衰竭，甚至參與透析和移植方案。

糖尿病足是糖尿病最常見的糖尿病并發癥之一，引起顯著的發病率和高截肢風險，并且其治療需要多學科方法。

糖尿病性視網膜病是糖尿病最常見的并發癥，也是全世界失明的主要原因之一。高血糖癥和與其直接相關的代謝途徑引起糖尿病性視網膜病的發病，并造成位于視網膜內的毛細血管床的損傷(微血管病變)。糖尿病性視網膜病變通常被認為是視網膜的微血管病變。然而，目前的證據表明，神經變性是參與微血管病變的發展的糖尿病性視網膜病發病的早期現象。目前對糖尿病性視網膜病的初始階段沒有特定療法。此外，在疾病晚期階段采取的特定療法(激光凝固、玻璃體內注射試劑例如抗-VEGF-“血管內皮生長因子”抗體、腎上腺皮質激素，或玻璃體切除術)效力有限，且具有很高的副作用。因此，非侵入性治療方法對在初始階段(神經變性)預防或治療糖尿病性視網膜病是必要的。局部眼部給藥(滴眼劑)，因其非侵入性且能預防系統性副作用，將是最合適的給藥途徑。

除了糖尿病性視網膜病之外，還存在伴隨視網膜神經變性的其他疾病，例如老年性黃斑變性(AMD)、青光眼和色素性視網膜炎。視網膜的神經變性疾病是指以漸進性神經元丟失為特征的視網膜病癥。

Schmidt等對這些疾病、其關鍵部位，以及可能的保護途徑和促使恢復的途徑進行了深入分析。參見“Neurodegenerative Diseases of the Retina and Potential for the Protection and Recovery”，Current Neuropharmacology-2008，Vol.No.6，pp.：164-178。

在糖尿病性視網膜病中，神經變性(有效神經元的損失)發生在疾病的早期階段，并導致眼睛功能異常，例如辨色力和對比敏感度的喪失。這些改變可通過在糖尿病患者體內，甚至是在患糖尿病低于兩年的患者體內的電生理學研究來檢測，即可在微血管損傷之前在眼科檢查中進行檢測。而且，延遲的多焦視網膜電圖潛伏時間(mfERG-IT)來預測早期微血管異常的發展。另外，神經視網膜變性啟動和/或激活的幾種代謝和信號通路，參與微血管病變過程和血液-視網膜屏障(BRB)的破壞。

BRB是一種眼睛的結構，它在視網膜的許多疾病中至關重要，特別地，它是糖尿病性視網膜病發病機理中的關鍵因素。BRB由內部BRB和外部BRB組成。內部BRB由緊密的內皮細胞連接而成。外部BRB由視網膜色素上皮細胞(RPE)組成，細胞之間也緊密連接。糖尿病性黃斑水腫是由BRB的破壞而引起。AMD是由于BRB的破壞而導致視網膜水腫的另一種常見的視網膜疾病。并且，BRB的破壞也發生在許多眼部情況中，例如葡萄膜炎、創傷、眼內手術、血管視網膜病、遺傳性營養不良等(Cunha-Vaz等，“The Blood-Retinal Barrier in Retinal Disease”，European Ophthalmic Review-2009，Vol.No.3，pp.:105-108)。

近年來，研究者正在努力了解涉及糖尿病并發癥發展的分子機制，以及研究它們對糖尿病并發癥的治療潛力。