[發明專利]新的苯并二氮雜*類衍生物及其用途

有效

• 申請號: 201580040279.9
• 申請日: 2015-07-22
• 公開（公告）號: CN106804107B
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發明（設計）人: 李勤耕;王濤;謝建勇;張桂生;徐祥清
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華絡康藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P23/00;A61P25/20;A61P25/08;A61P1/06;A61P25/22
• 代理公司: 北京永新同創知識產權代理有限公司 11376
• 代理人: 欒星明;程大軍

本發明涉及新的苯并二氮雜類衍生物及其藥學可接受的鹽及其制備方法和用途。本發明的苯并二氮雜類衍生物及其藥學上可接受的鹽具有明顯的麻醉效果，且在體內的毒性很低，從而提高了用藥的安全性。本發明的苯并二氮雜類衍生物及其藥學上可接受的鹽具備鎮靜、催眠和麻醉作用，可以用作鎮靜、催眠和麻醉藥物。

相關申請的交叉引用

本申請要求2014年7月23日提交的題為“一類苯二氮類衍生物及其用途”的第201410352439.0號中國專利申請的優先權，該申請的公開內容整體援引加入本文。

技術領域

本發明涉及新的苯并二氮雜類(benzodiazepines)衍生物及其藥學可接受的鹽、其制備方法和用途。

背景技術

苯并二氮雜類藥物在臨床上廣泛用于抗焦慮、鎮靜和催眠。作為第一個水溶性苯并二氮雜類衍生物，咪達唑侖已經廣泛用于臨床鎮靜、催眠、鎮痛、抗癲癇、抗焦慮和全身麻醉。當咪達唑侖作為麻醉藥輸入人體后，可被細胞色素P450 3A4同工酶氧化為α-羥基咪達唑侖。該氧化物仍具有藥理活性，因而麻醉作用時間長，蘇醒慢。因此研發麻醉誘導時間快、維持時間短的新型苯并二氮雜類水溶性衍生物一直為藥物化學家所重視。

1999年，葛蘭素公司設計并合成了瑞咪唑侖(CNS7056，式(III))：

該藥誘導時間短，呼吸抑制發生率低，意識恢復時間短，受到藥學界廣泛關注。但是，2013年在49例ICU病人鎮靜的II期臨床實驗中，發現5例病人蘇醒時間延長。經檢測，這5例病人瑞咪唑侖血藥濃度偏高，但偏高原因不明(http://www.paion.de/images/stories/investoren/finanznachrichten/2014/en/japantelco.pdf)。2014年，小野公司以瑞咪唑侖代謝情況不明為由終止了該藥的開發。

為了解決現有技術中存在的問題，發明人設計并合成一類新的水溶性苯并二氮雜類衍生物，其在體內代謝后的毒性很低，并且具有起效快，維持時間短，恢復迅速等優點。

發明內容

在第一方面，本發明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

在上述第一方面的一實施方案中，本發明的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的特征在于，其在體內代謝后，不會產生甲醇和/或甲酸。

在上述第一方面的另一實施方案中，本發明的式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽具有式(Ia)：

其中A為可與含孤對電子的氮成鹽的酸。

在一具體實施方案中，式(Ia)中的A為藥學上可接受的酸。

本發明的式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽也可以表示為下式：

其中A如上文所定義。

在本文中，式(Ia)和式(Ia’)具有相同的含義并且可以互換使用。

在一具體實施方案中，A選自HCl、HBr、乙酸(AcOH)、丙酸(EtCOOH)、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸及其任意組合。在進一步優選的實施方案中，A選自HCl、HBr、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及其任意組合。

在另一實施方案中，本發明的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽用于提供麻醉。

在進一步的實施方案中，本發明的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽用于提供鎮靜。