[發明專利]使用順式氯米芬治療雄激素剝奪療法誘導的熱潮紅和骨丟失

有效

• 申請號: 201580040181.3
• 申請日: 2015-07-23
• 公開（公告）號: CN107072969B
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: M·斯坦納;H·菲斯切爾
• 申請（專利權）人: 艾森潘帕克制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K31/138;A61P19/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 邵華一

本發明提供：1)治療患前列腺癌的雄性受試者中雄激素剝奪誘導的骨質疏松、骨折、骨礦物質密度(BMD)的丟失和/或熱潮紅的方法；2)預防患前列腺癌的雄性受試者中雄激素剝奪誘導的骨質疏松、骨折、骨礦物質密度(BMD)的丟失和/或熱潮紅的方法；3)在患前列腺癌的雄性受試者中遏制或抑制雄激素剝奪誘導的骨質疏松、骨折、骨礦物質密度(BMD)的丟失和/或熱潮紅的方法；和4)通過向受試者施用包含順式氯米芬或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物來降低患前列腺癌的雄性受試者中發展生雄激素剝奪誘導的骨質疏松、骨折、骨礦物質密度(BMD)的丟失和/或熱潮紅的風險的方法。

背景技術

1.技術領域

本發明涉及預防和治療患前列腺癌的男性中雄激素剝奪誘導的骨質疏松、骨折和/或骨礦物質密度(BMD)的丟失和熱潮紅。更具體地，本發明涉及治療、預防、遏制、抑制患前列腺癌的男性中雄激素剝奪誘導的骨質疏松、骨折和/或BMD的丟失和熱潮紅或降低患前列腺癌的男性中發展雄激素剝奪誘導的骨質疏松、骨折和/或BMD的丟失和熱潮紅的風險的方法，包括將順式氯米芬(cis-clomiphene(恩氯米芬))或其藥學上可接受的鹽施用至患前列腺癌的雄性受試者。

2.相關技術描述

前列腺癌是美國男性中最常診斷的非皮膚癌之一。治療前列腺癌的方法之一是通過雄激素剝奪療法(ADT)。雄性性激素、睪酮、刺激癌性前列腺細胞的生長，因此是前列腺癌生長的主要燃料。雄激素剝奪的目的是減少癌性前列腺細胞的睪酮的刺激。睪酮通常由睪丸產生，其響應于來自稱為促黃體激素(LH)的激素信號的刺激，所述激素信號又由促黃體激素釋放激素(LHRH)刺激。雄激素剝奪療法通過雙側睪丸切除術在外科方面或通過LHRH激動劑或拮抗劑采用或不采用非類固醇抗雄激素如比卡魯胺或恩扎魯胺(enzalutamide)、或裂合酶抑制劑如阿比特龍在化學方面完成。

目前的研究表明，患有微轉移疾病的(micrometastatic disease)患者的早期ADT可能確實延長了存活[Messing E M等人(1999)，N Engl J Med 34,1781-1788；Newling(2001)，Urology 58(Suppl 2A)，50-55]。此外，ADT被用于許多新的臨床設置，包括在根治性前列腺切除術之前的新輔助治療，用于在放射或手術后具有復發的高風險的患者的長期輔助治療，用于輻射的新輔助治療，以及輻射或手術后的生化復發的治療[Carroll等人(2001)，Urology 58,14；Horwitz EM，等人(2001)，Int J Radiat Oncol Biol Phy March15；49(4)，947-56]。因此，更多的前列腺癌患者已經成為ADT的候選者并且正在通過ADT治療。此外，這些前列腺癌患者比過去更早和更長時間進行ADT，ADT在某些情況下可以長達10年或更長時間。

不幸的是，ADT具有顯著的不良副作用，如熱潮紅，骨質疏松，瘦肌肉質量(leanmuscle mass)減少，抑郁和其他情緒變化，性欲喪失和勃起功能障礙[Stege R(2000)，Prostate Suppl 10,38-42]。因此，ADT的并發癥現在對患前列腺癌的男性的發病率(在一些情況下，死亡率)有顯著貢獻。

熱潮紅的特征在于面部和軀干溫度升高的主觀感覺，并且伴隨著主要在面部，喉部和四肢的皮膚血管舒張，通常隨后出現大量出汗。施用LHRH激動劑或拮抗劑后，血清促黃體激素和促卵泡激素的急劇下降以及睪酮和雌激素血液水平的快速和持續降低導致下丘腦兒茶酚胺、特別是去甲腎上腺素的釋放。這些嚴重影響了上部下丘腦(upperhypothalamus)中的體溫調節中心，導致異常和不良調節的周圍血管舒張以及熱潮紅和出汗的發生。(Khan等人，2014，Trends Urol.Men's Health 5(1)，31-33)。