[發明專利]骨形態發生蛋白的治療用途

有效

• 申請號: 201580036984.1
• 申請日: 2015-07-09
• 公開（公告）號: CN106661094B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 尼古拉斯·W·莫雷爾;瑋·李;保羅·D·厄普頓
• 申請（專利權）人: 劍橋企業有限公司
• 主分類號: C07K14/51
• 分類號: C07K14/51;C12N15/867;C12N15/861;C12N15/869;C12N15/863;C12N15/864;A61K38/18;A61K48/00;A61P9/12;A61P9/10;A61P1/16;A61P11/00
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 宋融冰

本發明涉及選自骨形態發生蛋白10(BMP10)或缺乏成骨活性的骨形態發生蛋白9(BMP9)變體的多肽，用于血管疾病或呼吸道疾病的治療。本發明還涉及新的BMP9變體和包含所述多肽的藥物組合物。

技術領域

本發明涉及選自骨形態發生蛋白10(BMP10)或缺乏成骨活性的骨形態發生蛋白9(BMP9)變體的多肽，用于治療血管疾病或呼吸道疾病。本發明還涉及新的BMP9變體和包含所述多肽的藥物組合物。

背景技術

血管疾病是大中型肌性動脈的病理狀態，并且由內皮細胞功能障礙引發。由于諸如病原體、氧化的LDL顆粒和其他炎癥刺激因子，內皮細胞變得活化。這導致內皮細胞特性的改變：內皮細胞開始分泌細胞因子和趨化因子，并在其表面上表達粘附分子。這又導致白血細胞(單核細胞和淋巴細胞)的募集，白血細胞可以滲透血管壁。用由內皮細胞產生的細胞因子以及募集的白血細胞刺激平滑肌細胞層導致平滑肌細胞增殖并向血管腔遷移。該過程導致血管壁增厚，形成由增殖的平滑肌細胞、巨噬細胞和各種類型淋巴細胞組成的斑塊。該斑塊引起血流阻塞，導致到達靶器官的氧和營養物的量的減少。在最后階段，所述斑塊也可破裂，導致凝塊形成，并因此導致中風。

呼吸道疾病是包括影響在高等生物體中使得能夠進行氣體交換的器官和組織的病理狀況的醫學術語，并且包括上呼吸道、氣管、支氣管、細支氣管、肺泡、胸膜和胸膜腔、以及呼吸神經和肌肉的狀況。呼吸道疾病的范圍從輕度和自限性(如普通感冒)到危及生命的實體(如細菌性肺炎、肺栓塞和肺癌)。

肺動脈高壓(PAH)是一種罕見的血管疾病，目前還無藥可醫。遺傳性和特發性肺動脈高壓(PAH)的特征在于前毛細血管肺動脈的狹窄和閉塞，繼發于平滑肌細胞、成纖維細胞和內皮細胞的增殖和凋亡抵抗(Morrell等人，(2009)J Am Coll Cardiol 54，S20-31)。所導致的肺血管阻力的增加導致肺動脈壓力的嚴重升高，導致右心室肥大以及最終由右心力衰竭引起的死亡(Gaine和Rubin(1998)Lancet 352,719-725)。

在2000年，在編碼骨形態發生蛋白II型受體(BMPR-II)的基因中對雜合種系突變的鑒定(Lane等人，Nat Genet 26，81-84(2000)；Deng等(2000)Am J Hum Genet 67，737-744)為可遺傳PAH的病理生物學提供了重要的見解。隨后的研究還在15-40％的特發性PAH病例中鑒定了BMPR-II突變(Thomson等人(2000)J Med Genet 37，741-745)，以及BMPR-II的表達降低作為在人(Atkinson等人(2002)Circulation 105，1672-1678)和動物模型(Long等(人2009)Circulation 119，566-576)中非遺傳性PAH的特征。