[發(fā)明專利]用于治療多發(fā)性硬化的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201580036660.8
• 申請日: 2015-05-21
• 公開（公告）號: CN106659710A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 塔赫爾·納薩爾
• 申請（專利權(quán)）人: 麥德維爾實驗室有限公司
• 主分類號: A61K31/401
• 分類號: A61K31/401
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262
• 代理人: 牟靜芳,鄭霞

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括施用二十二碳六烯酸(DHA)和羥脯氨酸的綴合物。

發(fā)明背景

4-羥脯氨酸(4-羥基-2-吡咯烷-羧酸，本文稱之為羥脯氨酸)是天然存在的氨基酸。4-羥脯氨酸被認(rèn)為不是必需氨基酸，并且此外，4-羥脯氨酸的藥理活性在本領(lǐng)域中是未知的。

然而，某些包含N-取代的羥脯氨酸衍生物的取代的肽為已知的ACE-抑制物，并且已確立了它們控制高血壓的能力(例如卡托普利；賴諾普利；依那普利和莫維普利)。奧沙西羅(一種另外的N-?；苌?具有消炎、抗風(fēng)濕和傷口愈合活性。用于腸胃外營養(yǎng)的市售輸注物偶爾包含脯氨酸作為佐劑(例如，與其他氨基酸、碳水化合物和電解質(zhì)組合)。

某些ω-3和ω-6脂肪酸被認(rèn)為是必需脂肪酸，盡管是人類健康所必需的，但它們不能由人體產(chǎn)生。已知其他ω脂肪酸是條件必需的，即，在某些條件下是人體必需的。ω脂肪酸可見于魚類、海產(chǎn)品和某些植物中。ω脂肪酸也稱為多不飽和脂肪酸(PUFA)，在腦功能以及正常的生長和發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用。同時，由于它們可降低心臟病的風(fēng)險，它們變得受歡迎。研究顯示，ω脂肪酸減少炎癥，并可有助于降低慢性疾病諸如心臟病、癌癥和關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險。ω脂肪酸在腦中高度集中，并且顯示對認(rèn)知和行為功能是重要的。ω脂肪酸缺乏的癥狀包括疲勞、記憶力差、皮膚干燥和心臟問題。

多發(fā)性硬化(MS)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的慢性疾病，與脫髓鞘和神經(jīng)退行性變相關(guān)。MS表現(xiàn)出炎性自身免疫性紊亂的許多特點(hallmark)，包括血腦屏障(BBB)的破壞；淋巴細胞、小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞至病變部位的募集；多種CNS病變的存在。已提出了多種病因，包括自身免疫、致病因子(infectious agent)、環(huán)境觸發(fā)物和遺傳因素。然而，存在實質(zhì)性證據(jù)表明，失調(diào)的免疫應(yīng)答(包括針對髓鞘蛋白的免疫機制)在觸發(fā)疾病發(fā)作中起作用。

通常，MS影響CNS中的腦、脊髓和視神經(jīng)，且不損害(spare)外周神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)根和外周神經(jīng)。MS中炎性和神經(jīng)退行性過程之間的相互作用通常導(dǎo)致間歇性神經(jīng)失調(diào)(disturbance)(急性惡化事件)，隨后是障礙(disability)的進行性累積。在MS發(fā)作(attack)期間，炎癥在稱為“斑塊(plaque)”的呈塊狀(patch)的CNS的白質(zhì)區(qū)域中發(fā)生。該過程之后是腦和脊髓中的髓鞘的破壞，導(dǎo)致功能減退或損失。

發(fā)明概述

在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了一種用于治療多發(fā)性硬化(MS)或治療多發(fā)性硬化癥狀的方法，所述方法包括施用根據(jù)式MW-001的羥脯氨酸和二十二碳六烯酸(DHA)的綴合物：

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種用于預(yù)防多發(fā)性硬化(MS)的突發(fā)(outburst)的方法，所述方法包括施用根據(jù)式MW-001的羥脯氨酸和二十二碳六烯酸(DHA)的綴合物：

在一些實施方案中，提供了一種用于預(yù)防由多發(fā)性硬化(MS)引起的持續(xù)慢性退化(deterioration)的方法，所述方法包括施用根據(jù)式MW-001的羥脯氨酸和二十二碳六烯酸(DHA)的綴合物：

附圖簡述

本文僅以示例的方式參考附圖描述了本發(fā)明?，F(xiàn)詳細具體參考附圖，強調(diào)的是，所示的細節(jié)僅以示例的方式并且僅用于本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的說明性討論的目的，并且為了提供被認(rèn)為是本發(fā)明的原理和概念方面的最有用和容易理解的描述是什么而呈現(xiàn)。就這一點而言，不試圖以比對于本發(fā)明的基本理解所必需的更詳細地顯示本發(fā)明的結(jié)構(gòu)細節(jié)，結(jié)合附圖的描述使得在實踐中如何可具體化本發(fā)明的若干形式對本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯。

圖1為示出了未治療的EAE小鼠、從第0天起用羥脯氨酸和二十二碳六烯酸(DHA)的綴合物即MW-001(本文還稱為MWL-001)治療的EAE小鼠和從第10天起用同一綴合物治療的EAE小鼠的平均臨床評分的圖。

圖2為示出了未治療的EAE小鼠、用MW-001(本文還稱為MWL-001)口服治療的EAE小鼠和用MW-001ip治療的EAE小鼠的平均臨床評分的圖。

圖3為示出了用MP治療的EAE小鼠、用MW-001(本文還稱為MWL-001)治療的EAE小鼠和用MW-001+MP(甲基潑尼松龍)治療的EAE小鼠的平均臨床評分的圖。

圖4為示出了MWL-001對人類淋巴細胞的活化的體外作用的圖。

圖5(A、B和C)為對照未治療的EAE動物的用H&E染色的脊髓切片的組織病理學(xué)照片。P＝實質(zhì)浸潤，M＝腦膜浸潤，及D＝擴散浸潤。