[發明專利]用伊非曲班治療心臟纖維化的組合物和方法

有效

• 申請號: 201580036251.8
• 申請日: 2015-05-18
• 公開（公告）號: CN107072972B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: L·巴浦利夫;B·沃斯;J·韋斯特;E·卡里爾
• 申請（專利權）人: 坎伯蘭醫藥品股份有限公司;范德比爾特大學
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61K31/422;A61P9/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 柳春琦

本發明涉及治療、預防和/或改善纖維化綜合征(特別是心臟纖維化)的方法，其通過給藥治療有效量的伊非曲班或其藥學上可接受的鹽進行。

發明領域

本發明涉及血栓烷A₂受體拮抗劑(例如伊非曲班)在治療和/或預防哺乳動物(例如人)的纖維化中的用途，以及用于所述用途的藥物組合物，其包含有效治療和/或預防這些疾病的量的血栓烷A₂受體拮抗劑(例如伊非曲班)。在某些實施方案中，所述纖維化是心臟纖維化。

發明背景

纖維化是在修復性或反應性過程中于器官或組織中過量纖維結締組織的形成。這可以為反應性的、良性的或為病理狀態，并在生理學上發揮沉積結締組織的作用，這可消除器官或組織的體系結構和功能。纖維化可用于描述纖維組織的過度沉積的病理學狀態，以及在愈合中結締組織沉積的過程。盡管纖維組織的形成是正常的，并且纖維組織是體內器官或組織的正常組分，但是由纖維化條件造成的瘢痕形成可能消除器官或組織的體系結構。

例如，隨著纖維化瘢痕組織替代被高血壓損傷的心肌，心臟變得彈性更低且因而不太能完成它的工作。類似地，肺纖維化造成肺變僵硬并損害肺功能。纖維化生長可以增生和侵入健康的周圍組織，甚至在原始損傷愈合以后也可以。在大多數情況下，纖維化是反應性過程，并且數種不同的因素可明顯地調節導致組織纖維化的途徑。這樣的因素包括早期炎癥應答、成纖維細胞細胞群體的局部增加、成纖維細胞的合成功能的調節以及膠原的生物合成和降解的改變的調節。其它因素包括附近組織的炎癥或泛發的炎癥性狀態，伴有增加的循環介質。

纖維化包括特征在于組織損傷后纖維化物質(例如細胞外基質)的異常和/或過量蓄積的病理學狀況。纖維增生性疾病是與血管疾病(諸如心臟病、腦疾病和外周血管病)有關以及與影響肺系統、腎系統、眼、心臟系統、肝系統、消化系統和皮膚的多種慢性疾病中的器官衰竭有關的發病率和死亡率的原因。

迄今為止，沒有商購可得的有效治療或預防纖維化疾病(特別是心臟纖維化)的療法。大多數纖維化相關的病癥的常規治療經常涉及皮質類固醇(諸如潑尼松)和/或抑制身體的免疫系統的其它藥物。當前治療方案的目標是減少炎癥和隨后的瘢痕形成。對目前可用的治療的應答是可變的，并且與這些治療有關的毒性和副作用可為嚴重的。實際上，僅少數患者對單獨的皮質類固醇有應答，并且經常將免疫抑制藥物與皮質類固醇聯合使用。

右心室(RV)衰竭是肺動脈高壓(PAH)中死亡的主要原因，并且是其它形式的肺性高血壓的顯著發病率和死亡率的來源。血栓烷和F2異前列烷(isprostane)(其均為血栓烷/前列腺素類(prostainoid)(TP)受體的激動劑)的產生在增加負荷壓力的病理學狀態(諸如肺動脈高壓)中增加。已將前列環素/血栓烷平衡與應激下的心臟保護效果關聯，其可能通過冠狀動脈的支持。盡管阿司匹林治療可以減少血栓烷和前列腺素的產生，但是它也會抑制有益的前列環素產生，并且對異前列烷形成沒有作用。

沒有批準用于保留RV功能的療法。F-系列和E-系列異前列烷在心力衰竭和PAH中增加，所述增加與疾病的嚴重性相關，并且可通過血栓烷/前列腺素類(TP)受體傳遞信號，其具有血管收縮至纖維化的效果。盡管治療減輕肺動脈壓，但RV功能的損失可進展。對慢性壓力負荷過大的RV應答可以呈適應性形式和適應不良性形式，這經常決定臨床結果。具有增加的蛋白合成的適應性心室肥大維持功能，而纖維化和心肌細胞肥大可造成心律失常和收縮功能障礙，并且適應不良性擴張與RV衰竭有關。因此，面對慢性負荷壓力時促進適應性肥大的治療策略可以保留心臟功能并改善結果。