[發明專利]與PD-1和LAG-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法

有效

• 申請號: 201580034116.X
• 申請日: 2015-06-19
• 公開（公告）號: CN106715470B
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發明（設計）人: E·波維尼;L·S·約翰遜;K·沙哈;R·拉莫特-莫斯;P·A·摩爾;S·凱尼格
• 申請（專利權）人: 宏觀基因有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 王建秀;郝文博

1.一種能夠免疫特異性結合PD-1的表位和結合LAG-3的表位的雙特異性Fc雙抗體，其中所述雙抗體包括第一多肽鏈、第二多肽鏈、第三多肽鏈和第四多肽鏈，每條多肽鏈均具有氨基末端和羧基末端，并且其中：

(A)所述第一多肽鏈和第二多肽鏈彼此共價結合，所述第一多肽鏈和第三多肽鏈彼此共價結合，所述第三多肽鏈和第四多肽鏈彼此共價結合；

(B)所述雙抗體的所述第一多肽鏈和第三多肽鏈均在N-末端至C-末端方向上包括：

(1)對PD-1或LAG-3為免疫特異性的抗體的輕鏈可變結構域；

(2)對LAG-3或PD-1為免疫特異性的抗體的重鏈可變結構域，其中所述輕鏈可變結構域和所述重鏈可變結構域不能締合形成能夠結合PD-1的表位或LAG-3的表位的表位結合位點；

(3)異源二聚體促進結構域；和

(4)CH2-CH3結構域；和

(C)所述雙抗體的所述第二多肽鏈和第四多肽鏈均在N-末端至C-末端方向上包括：

(1)對PD-1或LAG-3為免疫特異性的抗體的輕鏈可變結構域；

(2)對LAG-3或PD-1為免疫特異性的抗體的重鏈可變結構域，其中所述輕鏈可變結構域和所述重鏈可變結構域不能締合形成能夠結合PD-1的表位或LAG-3的表位的表位結合位點；和

(3)異源二聚體促進結構域；

其中：

I(1)所述第一多肽鏈的所述輕鏈可變結構域和所述第二多肽鏈的所述重鏈可變結構域締合以形成第一表位結合位點，和所述第一多肽鏈的所述重鏈可變結構域和所述第二多肽鏈的所述輕鏈可變結構域締合以形成第二表位結合位點；和

(2)所述第三多肽鏈的所述輕鏈可變結構域和所述第四多肽鏈的所述重鏈可變結構域締合以形成第三表位結合位點，和所述第三多肽鏈的所述重鏈可變結構域和所述第四多肽鏈的所述輕鏈可變結構域締合以形成第四表位結合位點；

并且其中：

所述第一表位結合位點和第三表位結合位點能夠免疫特異性結合PD-1的表位，和所述第二表位結合位點和第四表位結合位點能夠免疫特異性結合LAG-3的表位；或者

所述第一表位結合位點和第三表位結合位點能夠免疫特異性結合LAG-3的表位，和所述第二表位結合位點和第四表位結合位點能夠免疫特異性結合PD-1的表位；以及

II.(1)所述第一多肽鏈和第三多肽鏈的所述異源二聚體促進結構域包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列，并且所述第二多肽鏈和第四多肽鏈的所述異源二聚體促進結構域包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列；或

(2)所述第一多肽鏈和第三多肽鏈的所述異源二聚體促進結構域包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列，并且所述第二多肽鏈和第四多肽鏈的所述異源二聚體促進結構域包括SEQ IDNO:14的氨基酸序列；或

(3)所述第一多肽鏈和第三多肽鏈的所述異源二聚體促進結構域包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列，并且所述第二多肽鏈和第四多肽鏈的所述異源二聚體促進結構域包括SEQ IDNO:17的氨基酸序列；或

(4)所述第一多肽鏈和第三多肽鏈的所述異源二聚體促進結構域包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列，并且所述第二多肽鏈和第四多肽鏈的所述異源二聚體促進結構域包括SEQ IDNO:16的氨基酸序列；和

III.所述第一多肽鏈和第三多肽鏈的所述CH2-CH3結構域締合以形成Fc結構域。

2.根據權利要求1所述的雙特異性Fc雙抗體，其中所述第一多肽鏈的所述異源二聚體促進結構域包括SEQ ID NO:14，并且所述第二多肽鏈的所述異源二聚體促進結構域包括SEQ ID NO:15。

3.根據權利要求1所述的雙特異性Fc雙抗體，其中所述第一多肽鏈的所述異源二聚體促進結構域包括SEQ ID NO:16，并且所述第二多肽鏈的所述異源二聚體促進結構域包括SEQ ID NO:17。

4.根據權利要求1所述的雙特異性Fc雙抗體，其中所述重鏈可變結構域通過包括SEQID NO:18的氨基酸序列的接頭與所述第一多肽鏈、第二多肽鏈、第三多肽鏈和第四多肽鏈中的每一個的所述異源二聚體促進結構域分開。