[發明專利]治療或改善偏頭痛的方法

在審

• 申請號: 201580033913.6
• 申請日: 2015-06-23
• 公開（公告）號: CN106661085A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: J·R·莫斯卡爾;P·斯坦頓
• 申請（專利權）人: 西北大學;諾雷克斯股份有限公司
• 主分類號: C07K5/103
• 分類號: C07K5/103;A61K38/07;A61P25/06
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司11285
• 代理人: 張廣育,陳玉平

相關申請的交叉引用

本申請要求2014年6月23日提交的美國臨時申請號62/015,727和2015年1月29日提交的美國臨時申請號62/109,386的權益和優先權，所述申請各自特此以引用的方式整體并入。

背景

偏頭痛是與復發的致衰弱發作相關的原發性、陣發性頭痛病癥，并且通常通過集中于血管引發劑的現有藥物療法不良控制。偏頭痛發作的發病通常通過由皮質擴散性抑制現象引起的閃爍暗點或偏頭痛先兆預示(SD；參見Ayata，Headache，50：725-30，2010；Eikerman-Haerter等人，Curr.Neurol.Neurosci.Rep.，10：167-73，2010；以及Sánchez-del-Rio等人，Curr.Opin.Neurol.，17(3)：289-93，2004)。SD是由細胞外鉀的局部增加和谷氨酸的釋放觸發的皮質電圖活動的緩慢傳播抑制，其產生跨大皮質區域的緩慢去極化的自傳播波。大約15％-30％的偏頭痛患者經歷具有先兆的偏頭痛。

哺乳動物的中樞神經系統(CNS)采用許多神經活性肽以實現腦和脊髓內的特化信號傳導，包括神經活性肽生長抑素、縮膽囊素、VIP、P物質、腦啡肽、神經肽Y(NPY)、神經降壓素、TRH、CCK和強啡肽。(通常參見The Biochemical Basis of Neuropharmacology，Cooper，Bloom and Roth，第5版，Oxford University Press，New York，1986)。對在CNS中起作用的復雜信號傳導途徑的仔細闡明已導致鑒別由這些神經活性肽調節的特異性受體，所述神經活性肽為與CNS相關的各種病癥提供重要的治療靶標。

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體(NMDAR)是牽涉在神經退行性病癥(包括中風相關的腦細胞死亡、驚厥性病癥)以及學習和記憶中的這樣一種受體。NMDAR還在調節中樞神經系統中的正常突觸傳遞、突觸可塑性和興奮毒性中起中心作用。NMDAR進一步參與長時程增強(LTP)。LTP是為學習和記憶的基礎的神經元連接的持續加強(參見Bliss和Collingridge，1993，Nature 361：31-39)。

已經在中樞神經系統(CNS)中表征了谷氨酸受體的兩種一般類別。它們是代謝型谷氨酸受體(其屬于信號傳導蛋白的G-蛋白偶聯受體家族)和離子移變的谷氨酸受體(Muir和Lees，Stroke，1995，26，503-513)。離子移變類別通過激活它們的選擇性配體進一步細分為AMPA、紅藻氨酸和NMDA受體亞型。

已經針對潛在治療用途開發了NMDA-調節小分子激動劑和拮抗劑化合物。然而，這些中的許多與非常窄的治療指數和不期望的副作用相關，所述副作用包括幻覺、共濟失調、非理性行為和顯著毒性，所有這些限制了它們的有效性和/或安全性。

因此，仍然需要使用提供增加的功效和減少的不良副作用的化合物進行的偏頭痛和其他相關疾病的改善治療。

概述

在某些實施方案中，本公開涉及一種治療偏頭痛的方法，所述方法包括向有需要的患者施用藥學有效量的GLYX肽。在某些實施方案中，所述偏頭痛可以是陣發性偏頭痛、慢性偏頭痛、視網膜性偏頭痛、眼肌麻痹性偏頭痛、非頭痛性偏頭痛、偏頭痛性病癥、月經性偏頭痛、腹型偏頭痛、兒童期周期性綜合征和/或叢集性頭痛。在某些實施方案中，所述偏頭痛是無先兆的偏頭痛(普通偏頭痛)。在某些實施方案中，所述偏頭痛是有先兆的偏頭痛(典型偏頭痛)。在某些實施方案中，所述偏頭痛伴隨異常性疼痛。

例如，所公開的化合物可與NMDAR的甘氨酸位點在功能上相互作用或調節NMDAR的甘氨酸位點的作用以用于治療偏頭痛(例如，陣發性偏頭痛、慢性偏頭痛、視網膜性偏頭痛、眼肌麻痹性偏頭痛、非頭痛性偏頭痛、偏頭痛性病癥、月經性偏頭痛、腹型偏頭痛、兒童期周期性綜合癥或叢集性頭痛)。

在某些實施方案中，本公開涉及一種治療、抑制和/或預防皮層擴散性抑制(SD)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用藥學有效量的GLYX肽。在某些實施方案中，本公開涉及治療或改善有需要的患者的長期偏頭痛后后遺癥，其包括向所述患者施用藥學有效量的GLYX肽。在某些實施方案中，所述GLYX肽具有以下結構：

或其藥學上可接受的鹽，或其具有NMDAR部分激動劑活性的衍生物。一方面，本發明涉及一種治療有需要的患者的偏頭痛的方法，所述方法包括向所述患者施用藥學有效量的由下式表示的化合物：