[發明專利]原位組織工程

在審

• 申請號: 201580033022.0
• 申請日: 2015-06-16
• 公開（公告）號: CN106714855A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: 約里斯·伊沃·洛特曼;托尼亞·卡洛琳·羅特惠澤恩;洛倫佐·莫羅尼;克萊門斯·安東尼·萬·布里特斯沃科;法布里雅尼·費恩·羅赫爾·達曼尼克;湯姆·拉維瑞森;馬丁金·安東尼厄斯·約翰內斯·考克斯;安東尼厄斯·約翰內斯·拉貝爾林克
• 申請（專利權）人: 萊頓學術醫院;謝爾提斯公司;馬斯特里赫特大學
• 主分類號: A61L27/18
• 分類號: A61L27/18;A61L27/36;A61L27/50;A61L27/54;A61L27/56
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王朋飛,趙愛玲

技術領域

本發明涉及原位組織工程領域，更具體地涉及旨在提供可用作例如血管、輸尿管和/或血液透析過程中的插管部位的組織結構的原位組織工程。

背景技術

在動脈旁路手術和血液透析血管通路中，需要血管移植物。然而，由于先前所得或先前存在的血管疾病，自體血管并不總是可用的，并且由于感染、狹窄和血栓形成，合成血管通常具有差的通暢率。

因此，最近的方法旨在例如通過體外方法、使用隨時間被宿主細胞和基質替代的支架或通過原位血管組織工程提供完全生物血管。

原位血管組織工程在20世紀70年代首次提出，使用所謂的火花芯軸(Sparks mandrill)來產生圍繞多孔滌綸網形成的組織囊(Sparks 1969Ann Thorac Surg Aug；8(2):104-13；Sparks 1970Ann Surg Nov；172(5):787-94)。將這個芯軸(mandrill)在肌肉中植入了幾個月。然而，移植物由于血栓形成和動脈瘤形成而大部分失效(Hallin 1975Am Surg Sep；41(9):550-4；Hallin and Sweetman 1976Am J Surg Aug；132(2):221-3；Roberts and Hopkinson1977Nov 5；2(6096):1190-1)。

其他小組也研究了原位組織工程方法，但該方法使用腹膜(Campbell et al 1999Circ Res Dec 3；85(12):1173-8)或皮下袋(Sakai et al 2009J of Biomedical Materials Research Part B:Applied Biomaterials:Vol90B(1):412-410；Watanabe et al 2011J of Biomedical Materials Research B:Applied Biomaterials Vol90B(1):120-126)作為生物反應器。然而，腹膜內植入和隨后的收集是相當有侵入性的，并引起粘連形成的風險，這可能阻礙成功的臨床實施。此外，并非所有植入物都被包封了(Campbell et al 1999CircRes Dec 3；85(12):1173-8)，因此必須植入若干裝置。Sakai和Watanabe的方法也留下了優化例如植入物和所產生組織的特性的空間。本發明規避和/或解決了與早期方法相關的一些問題，且目的在于改進原位組織工程(特別是原位血管組織工程)的方法。

發明內容

本發明涉及一種不同的方法，其中使用人或動物體的皮下空間作為生物反應器，在原位快速產生完全生物組織工程化血管。使用皮下空間作為生物反應器具有容易實現以及存在組織工程化血管所需的大多數組分(例如膠原、彈性蛋白、成纖維細胞和大血管網絡)的優點。此外，在一些臨床環境例如血液透析血管通路中，就是需要血管移植物的位置。

此概念利用針對合成模具(例如圓柱形聚合物桿)的異物反應，所述聚合物桿將引起炎癥反應，導致其被組織結構包封。這種管狀組織結構可以形成組織工程化血管的基礎。

本發明人發現，通過調節植入材料特性，即材料類型、表面改性和生物活性涂層，可以改善皮下植入的合成桿周圍的組織結構形成。與旨在引起盡可能少的組織反應的大多數研究相比，本發明的原位組織工程方法的目的在于故意引起顯著的組織反應，這對細胞類型、基質形成、所產生組織的排列和分布有特定要求。

此外，本發明人克服了關于制造具有合格特性、用于人或更大動物(>50kg)、由聚(對苯二甲酸氧化乙烯酯)-聚(對苯二甲酸丁二醇酯)共聚物組成的大直徑桿(例如30-100mm)的問題。使用由兩個半部(halves)組成的模腔設計新的壓模原理，所述模腔的兩個半部可以分離以使桿無損移除。

詳細描述

本發明提供了一種裝置，其(至少部分或全部)采用直徑為3-20mm的桿的形狀，其中裝置的表面包括能夠引起異物反應的緩慢生物降解的材料或不可生物降解材料，其含量為例如以裝置的重量計，至少0.5wt％、5wt％、10wt％或20wt％。外層的表面，即裝置的(外)表面的均方根粗糙度(Rq)為至少100nm，優選至少125nm，更優選至少150nm。不排除Rq可以為至多300nm、500nm、1000nm、2000nm、5000nm或甚至更多。