[發(fā)明專利]治療脂質(zhì)貯積病的方法和組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580032762.2
• 申請(qǐng)日: 2015-04-14
• 公開（公告）號(hào): CN107072982A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 揚(yáng)尼斯·A·約安努;勞倫斯·阿爾特斯蒂爾;大衛(wèi)·R·克羅克福德;薩薩帕納·貢薩穆特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 親神經(jīng)劑生物科學(xué)有限公司;西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K31/365
• 分類號(hào): A61K31/365
• 代理公司: 北京聿宏知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11372
• 代理人: 吳大建

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求享有在2014年4月18日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/981,473和在2014年5月1日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/987,360的優(yōu)先權(quán)，其中的內(nèi)容以引用的方式明確地并入本申請(qǐng)。

背景技術(shù)

本發(fā)明引用的所有參考文獻(xiàn)均以引用的方式明確地并入本發(fā)明。

脂質(zhì)貯積病(或脂質(zhì)沉積)是一組遺傳性代謝疾病，其中有害量的脂質(zhì)在身體的一些細(xì)胞和組織中積累。通常患有這些疾病的人要么不能產(chǎn)生足夠的代謝脂質(zhì)所需的一種酶，要么它們不能產(chǎn)生正常工作的酶。隨著時(shí)間的推移，這種過(guò)度貯積的脂肪可以引起細(xì)胞和組織永久性的損傷。

許多脂質(zhì)貯積疾病缺乏足夠的治療方法。這些疾病包括例如尼曼-皮克(Niemann-Pick)病A型，B型和C型，戈謝(Gaucher)病II型，法布里(Fabry)病(注意可用酶替代物)，神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病(gangliosidoses)包括泰-薩克斯(Tay-Sachs)病，山多夫氏(Sandhoff)病，克拉伯(Krabbe)病，異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(Metachromatic leukodystrophy)，和膽固醇酯沉積病(沃爾曼氏)Wolman’s病。

尼曼-皮克病是一種遺傳性常染色體隱性脂質(zhì)貯積病，其特征在于鞘磷脂在細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞和神經(jīng)元的溶酶體中的過(guò)量積累，其損害正常的細(xì)胞功能。尼曼-皮克A型源自酸性鞘磷脂酶的缺乏，并且是一種快速進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。它通常導(dǎo)致在兩至三歲內(nèi)導(dǎo)致死亡。尼曼-皮克B型是一種更溫和的形式，導(dǎo)致肝臟和脾臟的腫大，以及呼吸窘迫伴隨著成年期初期的死亡。與酸性鞘磷脂酶(ASM)缺乏相關(guān)的這兩種形式的尼曼-皮克病，在本文中統(tǒng)稱為尼曼-皮克病或ASM缺乏(ASMD)。其他類型的尼曼-皮克病，例如C型，不涉及ASM基因中的突變，并且不直接歸因于ASM的作用。引起A和B亞型的明顯的臨床異質(zhì)性的生物化學(xué)和分子缺陷的性質(zhì)仍然是未知的。雖然具有兩種亞型的患者具有殘留的ASM活性(約為正常的1-10％)，但是生化分析不能明確地區(qū)分這兩種表型。此外，B型NPD的臨床過(guò)程是高度可變的，并且目前不可能將疾病的嚴(yán)重性與殘留ASM的活性水平相關(guān)聯(lián)。

尼曼-皮克C型是NPC1和NPC2基因突變的結(jié)果。在尼曼-皮克C型中，主要突變基因NPC1的蛋白質(zhì)產(chǎn)物不是酶，但似乎在內(nèi)涵體核內(nèi)質(zhì)-溶酶體系統(tǒng)中擔(dān)任轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其移動(dòng)大的不溶水性分子通過(guò)細(xì)胞。由NPC2基因編碼的蛋白質(zhì)已經(jīng)表現(xiàn)為存在于溶酶體腔中的一種小的膽固醇結(jié)合蛋白。這種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的破壞導(dǎo)致膽固醇和糖脂在溶酶體中的積累。

尼曼-皮克病以及其他脂質(zhì)貯積疾病，是一種對(duì)治療方法仍然存在巨大需求的疾病。目前在美國(guó)沒(méi)有針對(duì)尼曼-皮克病的經(jīng)FDA批準(zhǔn)的治療；并且對(duì)于該疾病的治療受限于大多數(shù)患有A型的人死于18個(gè)月齡，而B型或C型的患者常?；钸^(guò)其青少期。

發(fā)明內(nèi)容

蛋白激酶C(PKC)家族的酶負(fù)責(zé)大量細(xì)胞過(guò)程，經(jīng)由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)通過(guò)酶的能力來(lái)調(diào)控蛋白質(zhì)。該激酶家族的成員在結(jié)構(gòu)和功能上相似，并且被歸類為常規(guī)型(α，βI，βII和γ)，新型(δ，ε，η和θ)和非典型亞型(ζ和λ)。這些亞型涉及多種疾病和病理狀況。

本公開是部分基于PKC的之前并未認(rèn)識(shí)到的在脂質(zhì)貯積病如尼曼-皮克C型(NPC1)病中的作用。我們觀察到，與野生型(WT)細(xì)胞相比，中間絲，波形蛋白在NPC1細(xì)胞中被低磷酸化，并且這種低磷酸化是由活性降低引起[5]。波形蛋白參與多種細(xì)胞過(guò)程，包括囊泡跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)[6，7]，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[8，9]和細(xì)胞遷移[10]。與NPC1細(xì)胞相似，缺乏波形蛋白的細(xì)胞不能將LDL衍生的膽固醇從它們的溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)用于酯化[11]。NPC1細(xì)胞中減少的波形蛋白的磷酸化縮減了可溶性波形蛋白池，可能破壞波形蛋白循環(huán)，這種波形蛋白循環(huán)正是轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生所必需的[12，13]。波形蛋白已顯示可以被幾種蛋白質(zhì)磷酸化，包括PKCs[14]，特別是α[15]，ε[10]和βII[16，17]亞型。

因此，本公開提供了通過(guò)施用PKC活化劑來(lái)治療罹患脂質(zhì)貯積病例如尼曼-皮克病的受試人的方法。

根據(jù)某些實(shí)施方式，本公開提供了包括向患有脂質(zhì)貯積病的受試者施用藥物有效量的PKC活化劑的方法。

根據(jù)某些實(shí)施方式，本公開提供了包括給予患有尼曼-皮克C型疾病的受試者藥物有效量的苔蘚抑素1的方法。

在閱讀以下實(shí)施方式的描述之后，本公開的特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。

附圖說(shuō)明