[發(fā)明專利]阿爾茨海默病(AD)的治療和預(yù)防

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580029861.5
• 申請日: 2015-04-29
• 公開（公告）號: CN106659738B
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M.曼德勒;A.施尼伯格;A.馮博寧;F.馬特納;W.施密特
• 申請（專利權(quán)）人: 阿費里斯股份公司
• 主分類號: A61K33/08
• 分類號: A61K33/08;A61P25/28
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 曹立莉

本發(fā)明公開了用于治療和預(yù)防AD的羥基氧化鋁。

本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防阿爾茨海默病(AD)的手段和方法。

AD的特征在于淀粉樣蛋白-β多肽(Aβ)的異常積累，導(dǎo)致β-淀粉樣沉積。AD是目前最普遍的神經(jīng)退行性疾病，影響著全世界2800萬人。它通常表現(xiàn)為與其他認(rèn)知-、行為-和神經(jīng)精神變化相關(guān)的特征性記憶功能障礙。AD的特征在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積物的異常積累–這與廣泛的星狀細(xì)胞增多和膠質(zhì)細(xì)胞增生以及營養(yǎng)不良的神經(jīng)元和神經(jīng)元損失密切相關(guān)。這些淀粉樣蛋白沉積物主要由衍生自淀粉樣蛋白前體蛋白(APP；gi:112927)的Aβ-肽Aβ40和Aβ42組成，所述淀粉樣蛋白前體蛋白表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)中的各種細(xì)胞類型。Aβ肽被認(rèn)為直接參與AD的發(fā)病和進(jìn)展。

除了淀粉樣蛋白沉積物之外，神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)體現(xiàn)出AD的第二個特征性神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志，其首先由Alois Alzheimer描述。這些損傷發(fā)生在海馬體、扁桃體相關(guān)的皮層(amygdale association cortices)和一些皮層下核。NFT位于神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)中且由高度磷酸化的tau蛋白組成。Tau是一種軸突微管結(jié)合蛋白，其在正常情況下促進(jìn)微管組裝和穩(wěn)定。Tau的高度磷酸化導(dǎo)致微管締合的損失和隨后微管的分解，這又導(dǎo)致軸突運輸?shù)氖軗p和隨后的軸突和神經(jīng)元變性。仍然不清楚Tau高度磷酸化和纏結(jié)形成是AD的原因還是結(jié)果。

除了淀粉樣蛋白和Tau/高度磷酸化Tau的病理學(xué)，神經(jīng)炎癥可以被認(rèn)為是導(dǎo)致AD中神經(jīng)變性的病理生理變化的第三個組成支柱。AD中的神經(jīng)炎癥表型的特征在于在受影響的腦區(qū)域中的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的強(qiáng)力且廣泛的活化，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞粘附分子和趨化因子的內(nèi)源性表達(dá)。這些變化被認(rèn)為是由于針對涉及由淀粉樣蛋白和Tau/高度磷酸化的Tau以及它們的傳遞質(zhì)引起的持續(xù)毒性的事件的神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)所導(dǎo)致。

目前認(rèn)為針對AD及相關(guān)障礙的一個潛在的治療策略可基于免疫治療以預(yù)防或減少神經(jīng)毒性試劑(例如Aβ或Tau/高度磷酸化的Tau)的積累。

靶向Tau/高度磷酸化的Tau的各種主動和被動治療策略導(dǎo)致在動物模型中Tau/高度磷酸化的Tau的沉積和相關(guān)的神經(jīng)病理變化的減少，但是，目前還沒有在人AD患者中的積極數(shù)據(jù)。相反地，最近有大量的臨床實驗的失敗：來自“靶向淀粉樣蛋白-β的兩種單克隆抗體(bapineuzumab和solanezumab)的三期臨床實驗表明，在散發(fā)性疾病的癡呆階段對淀粉樣蛋白-β的免疫進(jìn)攻的臨床益處很小”的結(jié)果(Aisen等人，Nat.Rev.Drug Disc.12(2013)，324-325；Mullard，Nat.Rev.vDrug Disc.11(2012)，657-660)。還有其他關(guān)于假說驅(qū)動的候選疾病調(diào)節(jié)劑的研究，“例如抗炎藥、分泌酶抑制劑和調(diào)節(jié)劑、激素療法、他汀類藥物和其他藥物已經(jīng)令人失望”，包括“兩種最重要的γ-分泌酶抑制劑(semagacestat[..]和avagacestat)的臨床失敗”(Aisen等人，2013；Mullard，2012)。評論者已經(jīng)將AD臨床實驗的這種差的臨床結(jié)果稱為“在阿爾茨海默病治療實驗中‘絕望的十年’的巔峰，自美金剛被批準(zhǔn)以來沒有任何實質(zhì)性的成功”(Aisen等人，2013)。在這一發(fā)展過程中，US-FDA也修訂了批準(zhǔn)針對AD的新治療的規(guī)則并推薦使用AD特異性生物標(biāo)記，例如使用PET(正電子發(fā)射斷層攝影)掃描的放射性生物標(biāo)記(Kozauer等人，N.Engl.J.Med.368(2013)，1170-1171)。

WO 94/16327 A1公開了涉及“淀粉樣蛋白離子通道”的治療劑。但是，WO 94/16327A1的這個淀粉樣蛋白離子通道的概念沒有被進(jìn)一步實行并最終被合乎科學(xué)地挑戰(zhàn)(Sokolov等人，J.Gen.Physiol.128(2006)，637-647；由Eliezer注釋，J.Gen.Physiol.128(2006)，631-633)。