[發明專利]與右旋糖酐接枝的交聯的透明質酸

在審

• 申請號: 201580028455.7
• 申請日: 2015-05-29
• 公開（公告）號: CN106661133A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 安德斯·卡爾松;和田·莫扎拉蒂
• 申請（專利權）人: 蓋爾德瑪公司
• 主分類號: C08B37/02
• 分類號: C08B37/02;C08B37/08;C08J3/075;C08L5/02;C08L5/08;A61K8/73;A61Q19/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司11262
• 代理人: 胡秋玲,鄭霞

發明技術領域

本發明涉及包含交聯多糖的水凝膠的領域以及此類水凝膠在醫學應用和/或美容應用中的用途。更具體地，本發明涉及與右旋糖酐接枝的交聯的透明質酸。

發明背景

針對醫學用途最廣泛地使用的生物相容性聚合物之一是透明質酸(HA)。其是自然存在的多糖，屬于糖胺聚糖(GAG)的組。透明質酸和其他GAG是帶負電荷的雜多糖鏈，該帶負電荷的雜多糖鏈具有吸收大量水的能力。透明質酸以及衍生自透明質酸的產品被廣泛地應用于生物醫學和美容領域中，例如，在粘性手術(viscosurgery)期間并且作為真皮填充物。

吸水凝膠或水凝膠被廣泛地應用于生物醫學領域。它們一般通過將聚合物化學交聯至無限網絡來制備。雖然天然的透明質酸和某些交聯的透明質酸產品吸收水直到它們被完全溶解時，但交聯的透明質酸凝膠通常吸收一定量的水直到它們飽和，即，它們具有有限的液體保持容量或溶脹度。

由于透明質酸以相同的化學結構存在(除了其在大部分生命有機體中的分子質量之外)，它給出了反應的最小程度并且允許用于先進的醫學用途。透明質酸分子的交聯和/或其他改性對于改善其在體內的持續時間是必要的。此外，此類改性影響透明質酸分子的液體保持容量。作為其結果，透明質酸一直是許多改性嘗試的主題。

發明概述

本發明的目的是提供交聯的透明質酸產品，其適合于用作真皮填充物。

本發明的另外的目的是提供交聯的透明質酸產品，其適合在作為真皮填充物的使用中具有改善的耐久性。

本發明的另外的目的是提供交聯的透明質酸產品，其適合具有降低的溶脹。

對于將從本公開內容明顯的這些和其他目的，根據第一方面，本發明提供透明質酸產品，所述透明質酸產品包含交聯的透明質酸和一種或更多種右旋糖酐分子，其中透明質酸通過醚鍵交聯，并且其中一種或更多種右旋糖酐分子被共價地接枝至交聯的透明質酸。

如本文中使用的術語交聯是指涉及現有的大分子上的位點或基團的反應或導致在大分子中形成小區域的在大分子之間的相互作用，至少四條鏈發源于所述小區域。線型大分子的反應性鏈端與另一個線型大分子的內部反應性位點的反應導致支化點或接枝的形成，但不視作交聯反應。

如本文中使用的術語接枝是指這樣的反應，在所述反應中，一種或更多種嵌段物質被連接至大分子的主鏈，作為具有不同于主鏈中的那些的構成特征或構型特征的側鏈。

本發明人驚異地發現，可能以高轉化率將右旋糖酐接枝至玻尿酸水凝膠。這一發現是意料之外的，因為交聯的透明質酸網絡將被預期以防止右旋糖酐的擴散，導致降低的接枝效率。

根據本發明的包含交聯的透明質酸與接枝的一種或更多種右旋糖酐分子的透明質酸產品展現出若干有利以及令人驚異的性質，例如，包括對熱降解、水解降解、自由基降解和酶降解的改善的穩定性，導致在作為真皮填充物的使用中的改善的耐久性以及降低的溶脹度。降低的溶脹度意指可以產生較硬的凝膠，而不增大在透明質酸中的交聯劑的量。

根據本發明的交聯的透明質酸產品可以例如用作用于美容手術或醫學手術(類似真皮填充和體形塑造)的可注射的組合物，根據本發明的使透明質酸與右旋糖酐組合的交聯的透明質酸產品與無右旋糖酐的透明質酸產品相比呈現出降低的溶脹。這是有用的，因為它意指可以產生較硬的凝膠，而不增大在透明質酸中的交聯劑的量。根據本發明的交聯的透明質酸產品還已被發現與無右旋糖酐的透明質酸產品相比具有較好的熱穩定性以及對自由基降解和酶降解的較好的穩定性。可能的解釋是透明質酸骨架通過右旋糖酐來保護。這導致與無右旋糖酐的透明質酸產品相比的根據本發明的交聯的透明質酸產品的在體內的改善的耐久性。

在優選的實施方案中，右旋糖酐通過酰胺鍵被附接至透明質酸。與例如酯鍵相比，酰胺鍵在右旋糖酐-透明質酸接枝物中的使用已被發現是有利的，因為酰胺鍵對于在體內的降解是更穩定的。

有利的是，將右旋糖酐分子接枝在已經交聯的透明質酸上，該交聯的透明質酸可以已經以具有定義的物理-化學性質的合意的形式來制備。這允許用右旋糖酐明顯改性交聯的HA，而不誘導交聯的HA的解聚。

根據本文闡釋的第二方面，提供了制備透明質酸產品的工藝，所述透明質酸產品包含交聯的透明質酸和一種或更多種官能化的右旋糖酐分子，所述工藝包括以下步驟：

(a)提供交聯的透明質酸和一種或更多種官能化的右旋糖酐分子；

(b)將一種或更多種官能化的右旋糖酐分子共價地接枝至所述交聯的透明質酸。