[發(fā)明專利]與右旋糖酐接枝的交聯(lián)的透明質(zhì)酸

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580028455.7
• 申請(qǐng)日: 2015-05-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106661133A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安德斯·卡爾松;和田·莫扎拉蒂
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蓋爾德瑪公司
• 主分類號(hào): C08B37/02
• 分類號(hào): C08B37/02;C08B37/08;C08J3/075;C08L5/02;C08L5/08;A61K8/73;A61Q19/00
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262
• 代理人: 胡秋玲,鄭霞

發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含交聯(lián)多糖的水凝膠的領(lǐng)域以及此類水凝膠在醫(yī)學(xué)應(yīng)用和/或美容應(yīng)用中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及與右旋糖酐接枝的交聯(lián)的透明質(zhì)酸。

發(fā)明背景

針對(duì)醫(yī)學(xué)用途最廣泛地使用的生物相容性聚合物之一是透明質(zhì)酸(HA)。其是自然存在的多糖，屬于糖胺聚糖(GAG)的組。透明質(zhì)酸和其他GAG是帶負(fù)電荷的雜多糖鏈，該帶負(fù)電荷的雜多糖鏈具有吸收大量水的能力。透明質(zhì)酸以及衍生自透明質(zhì)酸的產(chǎn)品被廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和美容領(lǐng)域中，例如，在粘性手術(shù)(viscosurgery)期間并且作為真皮填充物。

吸水凝膠或水凝膠被廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。它們一般通過(guò)將聚合物化學(xué)交聯(lián)至無(wú)限網(wǎng)絡(luò)來(lái)制備。雖然天然的透明質(zhì)酸和某些交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)品吸收水直到它們被完全溶解時(shí)，但交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠通常吸收一定量的水直到它們飽和，即，它們具有有限的液體保持容量或溶脹度。

由于透明質(zhì)酸以相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在(除了其在大部分生命有機(jī)體中的分子質(zhì)量之外)，它給出了反應(yīng)的最小程度并且允許用于先進(jìn)的醫(yī)學(xué)用途。透明質(zhì)酸分子的交聯(lián)和/或其他改性對(duì)于改善其在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間是必要的。此外，此類改性影響透明質(zhì)酸分子的液體保持容量。作為其結(jié)果，透明質(zhì)酸一直是許多改性嘗試的主題。

發(fā)明概述

本發(fā)明的目的是提供交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)品，其適合于用作真皮填充物。

本發(fā)明的另外的目的是提供交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)品，其適合在作為真皮填充物的使用中具有改善的耐久性。

本發(fā)明的另外的目的是提供交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)品，其適合具有降低的溶脹。

對(duì)于將從本公開(kāi)內(nèi)容明顯的這些和其他目的，根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供透明質(zhì)酸產(chǎn)品，所述透明質(zhì)酸產(chǎn)品包含交聯(lián)的透明質(zhì)酸和一種或更多種右旋糖酐分子，其中透明質(zhì)酸通過(guò)醚鍵交聯(lián)，并且其中一種或更多種右旋糖酐分子被共價(jià)地接枝至交聯(lián)的透明質(zhì)酸。

如本文中使用的術(shù)語(yǔ)交聯(lián)是指涉及現(xiàn)有的大分子上的位點(diǎn)或基團(tuán)的反應(yīng)或?qū)е略诖蠓肿又行纬尚^(qū)域的在大分子之間的相互作用，至少四條鏈發(fā)源于所述小區(qū)域。線型大分子的反應(yīng)性鏈端與另一個(gè)線型大分子的內(nèi)部反應(yīng)性位點(diǎn)的反應(yīng)導(dǎo)致支化點(diǎn)或接枝的形成，但不視作交聯(lián)反應(yīng)。

如本文中使用的術(shù)語(yǔ)接枝是指這樣的反應(yīng)，在所述反應(yīng)中，一種或更多種嵌段物質(zhì)被連接至大分子的主鏈，作為具有不同于主鏈中的那些的構(gòu)成特征或構(gòu)型特征的側(cè)鏈。

本發(fā)明人驚異地發(fā)現(xiàn)，可能以高轉(zhuǎn)化率將右旋糖酐接枝至玻尿酸水凝膠。這一發(fā)現(xiàn)是意料之外的，因?yàn)榻宦?lián)的透明質(zhì)酸網(wǎng)絡(luò)將被預(yù)期以防止右旋糖酐的擴(kuò)散，導(dǎo)致降低的接枝效率。

根據(jù)本發(fā)明的包含交聯(lián)的透明質(zhì)酸與接枝的一種或更多種右旋糖酐分子的透明質(zhì)酸產(chǎn)品展現(xiàn)出若干有利以及令人驚異的性質(zhì)，例如，包括對(duì)熱降解、水解降解、自由基降解和酶降解的改善的穩(wěn)定性，導(dǎo)致在作為真皮填充物的使用中的改善的耐久性以及降低的溶脹度。降低的溶脹度意指可以產(chǎn)生較硬的凝膠，而不增大在透明質(zhì)酸中的交聯(lián)劑的量。

根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)品可以例如用作用于美容手術(shù)或醫(yī)學(xué)手術(shù)(類似真皮填充和體形塑造)的可注射的組合物，根據(jù)本發(fā)明的使透明質(zhì)酸與右旋糖酐組合的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)品與無(wú)右旋糖酐的透明質(zhì)酸產(chǎn)品相比呈現(xiàn)出降低的溶脹。這是有用的，因?yàn)樗庵缚梢援a(chǎn)生較硬的凝膠，而不增大在透明質(zhì)酸中的交聯(lián)劑的量。根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)品還已被發(fā)現(xiàn)與無(wú)右旋糖酐的透明質(zhì)酸產(chǎn)品相比具有較好的熱穩(wěn)定性以及對(duì)自由基降解和酶降解的較好的穩(wěn)定性。可能的解釋是透明質(zhì)酸骨架通過(guò)右旋糖酐來(lái)保護(hù)。這導(dǎo)致與無(wú)右旋糖酐的透明質(zhì)酸產(chǎn)品相比的根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)品的在體內(nèi)的改善的耐久性。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，右旋糖酐通過(guò)酰胺鍵被附接至透明質(zhì)酸。與例如酯鍵相比，酰胺鍵在右旋糖酐-透明質(zhì)酸接枝物中的使用已被發(fā)現(xiàn)是有利的，因?yàn)轷０锋I對(duì)于在體內(nèi)的降解是更穩(wěn)定的。

有利的是，將右旋糖酐分子接枝在已經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸上，該交聯(lián)的透明質(zhì)酸可以已經(jīng)以具有定義的物理-化學(xué)性質(zhì)的合意的形式來(lái)制備。這允許用右旋糖酐明顯改性交聯(lián)的HA，而不誘導(dǎo)交聯(lián)的HA的解聚。

根據(jù)本文闡釋的第二方面，提供了制備透明質(zhì)酸產(chǎn)品的工藝，所述透明質(zhì)酸產(chǎn)品包含交聯(lián)的透明質(zhì)酸和一種或更多種官能化的右旋糖酐分子，所述工藝包括以下步驟：

(a)提供交聯(lián)的透明質(zhì)酸和一種或更多種官能化的右旋糖酐分子；

(b)將一種或更多種官能化的右旋糖酐分子共價(jià)地接枝至所述交聯(lián)的透明質(zhì)酸。