[發明專利]用于誘導或延長細胞之細胞毒性免疫應答的方法的藥物

在審

• 申請號: 201580020299.X
• 申請日: 2015-03-17
• 公開（公告）號: CN106794230A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 理查德·克羅切克
• 申請（專利權）人: 德意志聯邦共和國代表主席羅伯特·科赫研究所
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61P35/00;A61P31/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 鄭斌,彭鯤鵬

1.藥物，其用于誘導細胞之細胞毒性免疫應答的方法，所述方法包括以下步驟：

i)向患者施用遞送系統，所述遞送系統包含：(a)與樹突細胞表面上的受體結合的分子，(b)與(a)的分子結合的包含抗原之蛋白質和(c)第一佐劑，其中在(a)的分子與所述受體結合后，(b)的蛋白質被內化并在所述樹突細胞中被加工，并且包含在所述蛋白質中的所述抗原被呈遞到所述樹突細胞的表面上，從而活化所述患者中的T細胞；以及

ii)向所述患者施用選自以下的再活化劑：(d)復合的白介素-2(IL-2cx)、(e)加載肽的I類主要組織相容性復合體(MHC-I)呈遞細胞和第二佐劑，以及(f)(d)和(e)的組合，其中所述肽來自于步驟i)中所限定的包含抗原之蛋白質，從而使步驟i)中活化的T細胞再活化，

其中步驟ii)的再活化劑在施用步驟i)的遞送系統后0小時至14天的時間框架內施用。

2.權利要求1所述應用的藥物，其中

(x)所述復合的白介素-2(IL-2cx)反復施用，特別是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14次，甚至更優選其中所述復合的白介素-2(IL-2cx)每1或2天施用，和/或在5天至1個月、甚至更優選1至2周期間反復施用，和/或

(xx)來自于所述包含抗原之蛋白質的所述肽的長度為8、9或10個氨基酸和/或是由MHC-I，優選由等位基因HLA-A2、HLA-A1、HLA-A3、HLA-B7、HLA-B35、HLA-A24或HLA-A30，更優選由等位基因HLA-A2呈遞的肽。

3.權利要求1或2所述應用的藥物，其中樹突細胞表面上的所述受體是交叉呈遞樹突細胞表面上的受體。

4.權利要求2或3所述應用的藥物，其中樹突細胞表面上的所述受體是趨化因子(C基序)受體1(XCR1)、連接蛋白樣分子2、c型凝集素(CLEC)如CLEC9A，優選地樹突細胞表面上的所述受體是XCR1。

5.權利要求1至4中任一項所述應用的藥物，其中a)的分子是所述受體的配體或者針對所述受體的抗體或抗體片段，特別地其中所述受體是趨化因子(C基序)受體1(XCR1)，并且其中a)的分子是抗XCR1抗體或其片段或者趨化因子(C基序)配體1(XCL1)或其功能活性變體，其特別地包含以下任意序列或由其組成：SEQ ID NO：7至10，優選SEQ ID NO：8至10，更優選SEQ ID NO：9或10，尤其是SEQ ID NO：10。

6.權利要求1至5中任一項所述應用的藥物，其中

-(b)的包含抗原之蛋白質與a)的分子處于融合蛋白中；和/或

-(b)的包含抗原之蛋白質的抗原是免疫原、病原體來源的抗原或腫瘤抗原。

7.權利要求1至6中任一項所述應用的藥物，其中c)的第一佐劑和第二佐劑獨立地為支持Th-1介導的應答的佐劑，優選地它們獨立地選自：合成的或重組的RIG-I激動劑；TLR配體，例如瑞喹莫德(R848)、聚ICLC或聚肌苷酸∶聚胞苷酸(聚I∶C)；Montanide；皂苷；脂多糖(LPS)和CpG寡脫氧核苷酸，更優選地選自RIG-I-激動劑，以及TLR配體，例如瑞喹莫德(R848)、聚ICLC或聚肌苷酸∶聚胞苷酸(聚I∶C)。

8.權利要求1至7中任一項所述應用的藥物，其中所述再活化劑是加載肽的I類主要組織相容性復合體(MHC-I)呈遞細胞和第二佐劑，其中

-所述細胞優選為血細胞，尤其是外周血單個核細胞(PBMC)，更優選與IL-2cx組合，和/或

-所述細胞和所述第二佐劑在施用步驟i)的遞送系統后0小時至14天的時間框架內施用僅一次。

9.權利要求1至8中任一項所述應用的藥物，其中所述T細胞是CD8+T細胞或CD4+T細胞，優選CD8+T細胞。

10.權利要求1至9中任一項所述應用的藥物，其中所述時間框架為72小時至12天，優選72小時至9天，更優選5天至8天、5天至9天或5天至12天。