[發(fā)明專利]免疫原性糖肽、包含所述糖肽的組合物及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580019341.6
• 申請日: 2015-03-19
• 公開（公告）號: CN107073088A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張志隆;吳昭志
• 申請（專利權(quán)）人: 臺灣基督長老教會馬偕醫(yī)療財團法人馬偕紀念醫(yī)院
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K45/00;A01N43/04
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227
• 代理人: 鄭斌,李德山

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及癌癥的免疫療法領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及免疫原性糖肽、含所述糖肽的藥物組合物及其用于增強免疫反應(yīng)且尤其在癌癥療法中的用途。

發(fā)明背景

Globo H(Fucα1→2Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4G lcβ1→O-cer)是一種六糖且屬于過度表達于各種上皮癌細胞(包括乳腺癌細胞、結(jié)腸癌細胞、卵巢癌細胞、胰腺癌細胞、肺癌細胞和前列腺癌細胞)的表面上的大量腫瘤相關(guān)碳水化合物抗原。Globo H的異常表達使其成為免疫療法及研發(fā)表達Globo H的癌癥的癌癥疫苗的引人注目的候選者。除了Globo H之外，其它已知碳水化合物抗原，包括GM2、GD2、GD3、巖藻糖基-GM1、Globo-H、Lewis^y(Le^y,Fu cα1→2Galβ1→4[Fucα1-3]GlcNAcβ1→3Galβ1→O-cer)、Tn(GalNAcα-O-Ser/Thr)、TF(Galβ1→3GalNAcα-O-Ser/Thr)和STn(NeuAcα2→6GalNAcα-O-Ser/Thr)，也用作癌癥免疫療法的靶抗原(Susan F Slovin等人,Carbohydrate Vaccines as Immunotherapy for Cancer,Immuno logy and Cell Biology(2005)83,418–428；Zhongwu Guo and Qia nli Wang,Recent Development in Carbohydrtate-Based Cancer Vacci nes,Curr Opin Chem Biol.2009年12月；13(5-6):608–617；There se Buskas等人,Immunotherapy for Cancer:Synthetic Carbohydrtate-based Vaccines,Chem Commun(Camb).2009年9月28日；(36):5335–5349)。

然而，大多數(shù)碳水化合物抗原通常為免疫系統(tǒng)所耐受，因此，由它們所誘導(dǎo)的免疫原性有限。另外，生產(chǎn)抗特異性免疫原的抗體通常涉及兩種類型的淋巴細胞(B細胞和輔助T細胞)的協(xié)同相互作用。例如，Globo H無法單獨激活輔助T細胞，這也是因于Globo H的免疫原性差。因此，以Globo H的免疫接種通常具有以下特征：免疫球蛋白M(IgM)的滴度低且無法類別轉(zhuǎn)化為免疫球蛋白G(IgG)，以及抗體親和力成熟無效。

已開發(fā)出各種途徑來解決上述缺陷。在某些研究中，具有T-表位的外來載體蛋白質(zhì)或肽(諸如鑰孔戚血藍素(KLH)或去毒破傷風(fēng)類毒素(TT))已與碳水化合物抗原綴合，以期改善碳水化合物抗原的免疫原性。US 20010048929提供一種多價免疫原性分子，其包括含至少一個功能T細胞表位的載體分子和多個各連接至該載體分子及各含至少一種功能B細胞表位的不同碳水化合物片段，其中該載體分子賦予該多個碳水化合物片段提高的免疫原性，且其中該碳水化合物片段是Globo H、Le_Y或STn。US 20120328646提供一種含有經(jīng)由對硝基苯基連接子以化學(xué)方式綴合至免疫原性載體白喉毒素交叉反應(yīng)物質(zhì)197(DT-CRM 197)(Th表位)的Globo H(B細胞表位)的基于碳水化合物的疫苗，其在乳腺癌模型中提供免疫原性，結(jié)果顯示在異種移植研究中的腫瘤形成延遲。US 20120263749涉及一種用于治療癌癥的多價疫苗，其包含至少兩個選自包含以下的組的綴合抗原：諸如Globo H、Lewis抗原和神經(jīng)節(jié)苷脂的糖脂抗原、多糖抗原、粘蛋白抗原、糖基化粘蛋白抗原和適合的佐劑。