[發明專利]菲羅啉膦酸類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201580018088.2
• 申請日: 2015-04-10
• 公開（公告）號: CN106661060B
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發明（設計）人: 朱岳;廖玉珍;張莉;柏旭
• 申請（專利權）人: 廈門市博瑞來醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09;C07F9/117
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;徐婕超

本發明涉及一種新的菲羅啉膦酸類化合物及其藥用鹽,所述化合物及其藥用鹽作為膠原脯氨酰羥化酶抑制劑在制備預防或治療與膠原脯氨酰?4?羥化酶相關的疾病藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及制藥領域，具體涉及一種新的菲羅啉膦酸類化合物及其藥用鹽，所述化合物的制備方法，所述化合物及其藥用鹽作為膠原脯氨酰-4-羥化酶抑制劑在制備預防或治療與膠原脯氨酰-4-羥化酶相關的疾病的藥物中的應用。

背景技術

下面關于與本發明相關的背景介紹用于幫助對本發明的理解，但不應被認為是本發明的已有技術。所有引用的出版物都被全文參考。

肝纖維化的發病基礎是肝臟合成過量膠原(特別是I型膠原collagen I)并分泌過度而沉積在細胞外介質(ECM)(Clin.Sci.1997，92，103)。膠原蛋白的生物學合成過程包括一系列的前骨膠原的翻譯后修飾，其中細胞修飾過程需要5種酶的參與，包括3種膠原羥化酶和2種膠原糖基轉移酶。在這些羥化酶中，脯氨酰-4-羥化酶(P4H)是一個具有2個α亞基(P4Hα1，P4Hα2)和2個β亞基(P4Hβ1，P4Hβ2)的四聚體。其中β亞基是二硫化異構酶，起催化作用的主要部位存在于β亞基，而α亞基的主要作用是決定酶的活性。P4H是在所有的已知21種類型膠原合成過程中起關鍵作用的酶(Critical Reviews i nBiochemistry andMolecular Biology2010，45，106)，是膠原合成的重要限速酶。P4H定位在細胞的內質網上，在鐵離子，分子氧，α-酮戊二酸和抗壞血酸鹽的參與下，通過催化膠原蛋白X-Pro-Gly序列上的脯氨酸殘基的羥化，從而形成4-羥基脯氨酸。

P4H通過羥化前膠原中特定位點的脯氨酸生成4-羥基脯氨酸(4-HYP)，從而增加膠原三螺旋結構在生理條件下的穩定性。相反，如果膠原結構中4-HYP減少，膠原不能正常折疊成三螺旋，在機體生理溫度下不穩定而降解(Matrix Biol.2003，22，15)。因此，藥理性干預P4H酶活性已被公認為抑制過剩膠原(即纖維化)的有效途徑(Hepatol.1998，28，404)。已經證實化學合成的小分子P4H抑制劑在離體和在體實驗中具有阻止膠原合成的作用(J.Hepatol.1997，27，185；Hepatol.1996，23，755；Hepatol.1998，28，404；Biochem.J.1994，300，525；J.Hepatol.1991，13，S35)。例如，P4H抑制劑HOE077抑制前膠原mRNA表達和降低肝星狀細胞增殖(Hepatol.Res.2002，23，1；J.Hepatol.1997，27，185)，并抑制肝星狀細胞激活(Hepatol.1996，23，755)。HOE077對膠原基因和蛋白的抑制作用呈劑量關系，但對細胞的總蛋白合成無影響。其作用機制可能為通過阻止TIMP基因表達，從而促進膠原降解(J.Gastroenterol.1999，34，376)。而且多種P4H抑制劑在幾種動物肝硬化模型(CCl₄，TAA等)中有抑制肝纖維化的作用(Hepatol.1998，28，404；Hepatol.1996，23，755；J.Hepatol.1997，27，185)。還報道了另一種P4H抑制劑FG-041(1，4-二氫菲羅啉-4-酮-3-羧酸)在動物實驗中能夠抑制心肌梗死(Circulation2001，104，2216)。其他報道包括P4H抑制劑能夠抑制膀胱阻滯等(Urology 2012，80，1390)。