[發明專利]氨基噻嗪化合物

有效

• 申請號: 201580012436.5
• 申請日: 2015-03-05
• 公開（公告）號: CN106068269B
• 公開（公告）日: 2017-12-19
• 發明（設計）人: F·M·馬丁
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/542;A61P25/28
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 安佩東,黃革生

本發明涉及新的氨基噻嗪化合物、包含該化合物的藥物組合物、使用該化合物治療生理障礙的方法以及用于合成該化合物的中間體和方法。

本發明屬于治療阿爾茨海默氏病和其它涉及淀粉樣β(Aβ)肽的疾病和病癥的領域，所述Aβ肽是一種神經毒性并且高度聚集性的淀粉樣前體蛋白(APP)的肽片段。阿爾茨海默氏病是一種影響世界范圍內數百萬患者的破壞性神經變性病癥。目前已批準上市的活性劑僅能為患者提供短暫的、對癥的益處，鑒于此，在阿爾茨海默氏病的治療中仍存在大量尚未滿足的需求。

阿爾茨海默氏病的特征在于腦中Aβ的產生、聚集和沉積。已證實，完全或部分抑制β-分泌酶(β-位淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶；BACE)對小鼠模型中的斑塊相關性和斑塊依賴性病變有顯著作用，這表明即使是Aβ肽水平的少量減少也可能引起斑塊負荷和突觸缺陷的長期顯著減輕，由此提供顯著的治療益處，尤其是在阿爾茨海默氏病的治療中。

WO 2014/013076公開了異硫脲衍生物，其是可用于治療由Aβ肽引起的神經變性疾病、例如阿爾茨海默氏型癡呆的BACE抑制劑。US 8,158,620公開了具有BACE抑制活性的稠合的氨基二氫噻嗪衍生物，并且這些衍生物進一步被公開可用作由Aβ肽引起的神經變性疾病、例如阿爾茨海默氏型癡呆的有用治療劑。

需要具有中樞神經系統(CNS)滲透性的BACE抑制劑以提供用于Aβ肽介導的病癥例如阿爾茨海默氏病的治療。本發明提供了一些新的化合物，這些化合物是BACE的抑制劑。另外，本發明還提供了一些具有CNS滲透性、具有改善的副反應特性和改進的物理化學性質例如提高的溶解度的新化合物。

因此，本發明提供了式I化合物或其可藥用鹽:

本發明還提供了治療阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括向需要所述治療的患者施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。

本發明進一步提供了預防患者的輕度認知損傷向阿爾茨海默氏病進展的方法，該方法包括向需要所述治療的患者施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。

本發明還提供了在患者中抑制BACE的方法，該方法包括向需要所述治療的患者施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。

本發明還提供了抑制BACE-介導的淀粉樣前體蛋白裂解的方法，該方法包括向需要所述治療的患者施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。

本發明進一步提供了抑制Aβ肽的生成的方法，該方法包括向需要所述治療的患者施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。

此外，本發明還提供了用于治療的式I化合物或其可藥用鹽。此外，本發明還提供了用于治療阿爾茨海默氏病的式I化合物或其可藥用鹽。本發明還提供了用于預防輕度認知損傷向阿爾茨海默氏病進展的式I化合物或其可藥用鹽。此外，本發明還提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療阿爾茨海默氏病的藥物中的用途。本發明還提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于預防輕度認知損傷向阿爾茨海默氏病進展的藥物中的用途。

本發明進一步提供了包含式I化合物或其可藥用鹽和一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。在一個特定的實施方案中，該組合物還包含一種或多種其它治療劑。本發明還包括用于合成式I化合物的新中間體和工藝。

術語“預防輕度認知損傷向阿爾茨海默氏病進展”包括減緩、阻礙或逆轉患者由輕度認知損傷向阿爾茨海默氏病的進展。

本文所用的術語“治療”包括制止、減緩、停止或逆轉現有癥狀或病癥的進展或嚴重程度。

本文所用的術語“患者”是指人。

術語“抑制Aβ肽的產生”是指在患者中降低Aβ肽的體內水平。

本文所用的術語“有效量”是指在以單一或多劑量施用給患者時，在接受診斷或治療的患者中提供所需效果的本發明化合物或其可藥用鹽的量或劑量。

有效量可由作為本領域技術人員的主治診斷醫師通過利用已知的技術以及觀察在類似情況下所得到的結果來容易地確定。在確定對于患者的有效量中，主治診斷醫師要考慮許多因素，包括但不限于:患者的種類；體格大小、年齡和一般健康狀況；所涉及的具體疾病或病癥；疾病或病癥的程度或復雜情況或嚴重程度；個體患者的反應；所施用的具體化合物；給藥方式；所施用的制劑的生物利用度特性；所選擇的劑量方案；共同使用的藥物和其它相關的情況。