[實用新型]流化床式生物反應器

有效

• 申請號: 201520433335.2
• 申請日: 2015-06-23
• 公開（公告）號: CN204779616U
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發明（設計）人: 包驥;步宏
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C12M3/06
• 分類號: C12M3/06;C12M1/34;C12M1/02
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 謝一平

技術領域

本實用新型屬于生物醫學技術領域，尤其涉及一種流化床式生物反應器。

背景技術

我國是世界上肝病最嚴重的國家，每年肝衰竭新發病人數超過100萬，每年約50萬肝衰竭患者因得不到有效治療而死亡。肝衰竭死亡率極高，內科保守治療效果不佳，而人工肝支持治療作為重癥肝炎、肝衰竭患者的有效治療手段之一已被世界公認。目前，人們正致力于各種人工肝，尤其是生物型和混合型人工肝的研發工作，期待它們能夠替代病損的肝臟執行相關功能，幫助患者自我康復或者等待肝移植。其中，生物型人工肝(bioartificial-liver,BAL)主要包括血液(或血漿)回輸循環部分和生物肝循環部分。其中生物肝循環部分是主體，它以培養肝細胞為基礎，以生物反應器為核心載體，提供分泌、代謝、生物轉化和解毒等功能。

生物肝部是目前研究重點，基本包括以下部分：生物反應器、循環泵、恒溫器、氧合器和循環管路。其基本功能為：生物反應器容納和培養肝細胞，利用氧合器給培養的肝細胞供氧，及提供二氧化碳穩定培養液pH值，恒溫器保證整個生物肝部分處于37℃。血液自患者體內引出，通過半透膜與生物肝部分進行物質交換后，再回輸到體內。

肝細胞是BAL的生物活性部分，迄今國內外多使用豬、狗等動物異種肝細胞及腫瘤來源的人肝細胞株進行BAL治療研究。前者，尤其是原代豬肝細胞被認為是BAL應用中最廉價且能大量獲得的肝細胞來源。近年來的實驗證明豬肝細胞具有與人肝細胞類似的細胞色素P450活性代謝功能，優于其他動物的肝細胞。同時原代豬肝細胞在清除毒素和中間代謝產物、參與生物合成和生物轉化等功能要遠遠優于腫瘤來源的人肝細胞株。許多以原代豬肝細胞為基礎構建BAL治療急性肝功能衰竭(acutehepaticfailure,AHF)已進入I/II期臨床試驗。但單個懸浮培養的原代肝細胞不易培養，極易死亡，而單層貼壁培養肝細胞，生物反應器中肝細胞數量難以達到臨床需求。在本發明中，肝細胞采用與人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)共培養形成的聚球體。

生物反應器是BAL的核心裝置，為外源性肝細胞和血液和血漿提供物質交換場所，又為肝細胞提供適宜的生長環境，應用前景廣闊。既往研究熱點以及目前已經進入臨床試驗的生物反應器類型主要是中空纖維反應器，但其存在細胞分布不均勻、細胞粘附率低及活性差，半透膜阻塞等缺點。與之相匹配的固化床反應器同樣存在較大的缺陷，運轉過程中肝細胞處于低灌流狀態，細胞所受剪切力較大，容易死亡。同時，目前所研究的生物反應器通常結構復雜，加工難度大，造成成本昂貴。另外，對于需要連續治療的病人，現有培養有肝細胞的生物反應器大多更新或更換困難，替換時需關閉系統，增加了病人的等待時間、治療時間延長，增加了系統污染的風險。而且現有生物人工肝治療中，患者血清或血漿與外源性肝細胞通常只間隔一層半透膜，物質直接交換，患者血清或血漿直接接觸到外源性肝細胞的風險不能排除，易造成患者感染或者出現免疫反應。而且，通過半透膜進行物質交換時，半透膜兩側物質主要依靠擴散作用進行交換，交換效率低下，影響了BAL的肝功能支持效果。

而在治療工程中，現有的BAL系統，只往往考慮肝臟支持功能，但通常接受BAL支持治療的肝衰竭患者同時也面臨腎臟衰竭及需要靜脈補充營養物質等問題。

基于上述問題，本發明在生物反應器結構，BAL循環結構及細胞培養等方面進行了改進，動物實驗表明該系統具有良好的療效。

實用新型內容

本實用新型旨在提供一種流化床式生物反應器，克服現有生物人工肝系統結構方面的成本高、效率低和安全風險等缺陷，提供一種安全可靠，高效的流化床式生物反應器，實現無間斷治療。

為達到上述目的，本實用新型采用的技術方案如下：

本實用新型公開的流化床式生物反應器，它整體呈倒置的圓臺形，包括頂蓋部，主體部以及底座部；所述的頂蓋部包括兩層濾膜、出口、沉降室、止水閥和快速接頭。所述兩層濾膜位于主體部與頂蓋部銜接面，頂蓋頂部設有液體通道，與頂蓋上方的沉降室側壁相連。沉降室頂部設有液體出口，出口上端設有止水閥A和快速接頭。主體部分包括圓臺形內容腔，主體部分頂部中央設有一個圓柱形中空的穩流棒，穩流棒的中空部分放有溫度儀，主體部的側壁設有采樣孔，采樣孔頂端裝有肝素帽。底座部包括側面的液體入口，液體入口前端有快速接頭，同時設有止水閥B，還包括肝細胞加樣孔，該入口頂端有肝素帽。在容器內容腔的底部中央有一個可轉動螺旋槳，在底部的外壁上有一圈支架，用于放置生物反應器。