[發(fā)明專利]用于代謝病癥和疾病治療的組合物、應(yīng)用和方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201511029485.8
• 申請(qǐng)日: 2012-06-29
• 公開（公告）號(hào): CN105601748B
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 雷·靈;達(dá)林·A·琳霍特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 恩格姆生物制藥公司
• 主分類號(hào): C07K19/00
• 分類號(hào): C07K19/00;C12N15/62;C12N15/63;C12N5/10;A61K38/18;A61P3/10
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 鄭霞

本發(fā)明涉及具有一種或多種活性(如葡萄糖降低活性)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)的變體和融合體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)的變體和融合體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)和/或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)的融合體，以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)和/或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)蛋白質(zhì)和肽序列(和擬肽)的變體或融合體，和用于高血糖及其他病癥的治療的方法和在所述治療中的應(yīng)用。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2012年6月29日，申請(qǐng)?zhí)枮?01280032887.1，名稱為“用于代謝病癥和疾病治療的組合物、應(yīng)用和方法”的中國發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本申請(qǐng)要求于2011年7月1日提交的美國專利申請(qǐng)序列號(hào)第61/504,128號(hào)和2011年8月4日提交的美國專利申請(qǐng)序列號(hào)第61/515,126號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其在此通過全文引用并入本發(fā)明。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有葡萄糖降低活性的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)蛋白和肽序列(和擬肽)的變體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)和/或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)蛋白和肽序列(和擬肽)的融合體，以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)和/或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)蛋白和肽序列(和擬肽)的融合體的變體，及其用于高血糖及其他病癥的治療的方法和在所述治療中的使用。

引言

糖尿病是由胰島素產(chǎn)生缺乏(1型)或者胰島素耐受或來自胰腺β細(xì)胞的胰島素產(chǎn)生不足(2型)所引起的衰竭性代謝疾病。β-細(xì)胞是產(chǎn)生和儲(chǔ)存胰島素以用于餐后釋放的專化內(nèi)分泌細(xì)胞。胰島素是有利于葡萄糖從血液向有需要的組織轉(zhuǎn)移的激素。糖尿病患者必須經(jīng)常監(jiān)控血糖水平并且多數(shù)患者需要每日注射多次胰島素以存活。然而，通過注射胰島素，這些患者很少能達(dá)到理想的葡萄糖水平(Turner,R.C.等人，JAMA 281:2005(1999))。此外，延長(zhǎng)的胰島素水平提高可以導(dǎo)致不利的副作用，如低血糖休克和身體對(duì)胰島素反應(yīng)的敏感性降低。因此，糖尿病患者仍會(huì)發(fā)展出長(zhǎng)期并發(fā)癥，如心血管疾病、腎病、失明、神經(jīng)損傷和傷口愈合病癥(英國遠(yuǎn)景糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)小組，Lancet 352:837(1998))。

已提議將肥胖癥治療手術(shù)作為糖尿病可能的治療。已假定手術(shù)后腸激素分泌的變化導(dǎo)致糖尿病病癥的改變。潛在的分子機(jī)制尚有待闡明，盡管已推測(cè)高血糖素樣肽1(GLP-1)作為可能的候選(Rubino,F.Diabetes Care 32 Suppl 2:S368(2009))。FGF19在遠(yuǎn)端小腸中高度表達(dá)，并且FGF19的轉(zhuǎn)基因過表達(dá)改善了葡萄糖的體內(nèi)平衡(Tomlinson,E.Endocrinology 143(5):1741-7(2002))。人FGF19的血清水平在胃旁路手術(shù)后升高。FGF19表達(dá)和分泌的提高可以至少部分解釋手術(shù)后所經(jīng)受的糖尿病緩解。

因此，需要人高血糖病癥(如糖尿病、前期糖尿病、胰島素抵抗、高胰島素血癥、葡萄糖耐受不良或代謝綜合征)以及與葡萄糖水平升高有關(guān)的其他病癥和疾病的替代治療。本發(fā)明滿足了該需要并提供了相關(guān)優(yōu)勢(shì)。

發(fā)明概述

本發(fā)明部分基于具有一種或多種活性(如葡萄糖降低活性)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)肽序列的變體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)和/或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)肽序列的融合體以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)和/或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)肽序列的融合體(嵌合體)的變體。FGF19和/或FGF21肽序列的這些變體和融合體(嵌合體)包括不提高或誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌(HCC)形成或HCC腫瘤發(fā)生的序列。FGF19和/或FGF21肽序列的這些變體和融合體(嵌合體)還包括不誘導(dǎo)脂肪輪廓顯著提高或增加的序列。