[發明專利]一種合成鹽酸噻氯匹定的新方法

在審

• 申請號: 201511013847.4
• 申請日: 2015-12-31
• 公開（公告）號: CN105601644A
• 公開（公告）日: 2016-05-25
• 發明（設計）人: 樊超
• 申請（專利權）人: 蘇州弘森藥業有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙) 32267
• 代理人: 馬廣旭

1.一種合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：以噻吩乙醇作為原料，在縛酸劑的作用下，先和對甲苯磺酰氯反應對羥基進行保護活化羥基；再和鄰氯芐胺進行縮合反應；然后在酸性條件下，和1，3-二氧五環進行關環反應得鹽酸噻氯匹定。

2.根據權利要求1所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：包括以下步驟：

（1）將溶劑、噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯加入到反應裝置，控制溫度在0-5℃，于攪拌條件下滴加縛酸劑；

（2）升溫至20-25℃保溫反應1-3小時；

（3）向步驟（2）的反應液中加入水洗滌2-3次；

（4）取溶劑層，再向其中加入鄰氯芐胺，加熱升溫至80-95℃反應2-4小時；

（5）降溫至20-25℃攪拌1-3小時后過濾；

（6）濾液中加入水，攪拌條件下調節體系pH值到8.5-9；靜置分層；

（7）上層溶劑層繼續調節pH到5-5.5；

（8）冷卻至0-5℃攪拌析晶2-6小時后過濾；

（9）濾餅經50-60℃真空干燥后得縮合物酸鹽；

（10）將步驟（9）所述的縮合物酸鹽以及1，3-二氧五環和鹽酸加入到反應裝置，攪拌下升溫至80-95℃反應4-8小時；

（11）冷卻至5-10℃攪拌析晶1-3小時后過濾；

（12）濾餅用1，3-二氧五環洗滌后，經50-60℃真空干燥后得鹽酸噻氯匹定。

3.根據權利要求2所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述步驟（12）后還包括鹽酸噻氯匹定精制過程，所述精制過程包括以下步驟：

（1）將真空干燥后得鹽酸噻氯匹定和無水乙醇加入到反應裝置，攪拌條件下加熱至70-75℃；

（2）鹽酸噻氯匹定完全溶解后加入活性炭；

（3）保溫脫色20-40分鐘后趁熱過濾；

（4）濾液逐漸降溫至0-5℃攪拌析晶2-6小時；

（5）濾餅用無水乙醇洗滌后，經50-60℃真空干燥后得精制鹽酸噻氯匹定。

4.根據權利要求2所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述縛酸劑滴加持續25-35分鐘。

5.根據權利要求1或2或4所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述縛酸劑為三乙胺。

6.根據權利要求2所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述噻吩乙醇、對甲苯磺酰氯和鄰氯芐胺的摩爾比為1:1-1.2：2-2.2。

7.根據權利要求2所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述步驟（6）和步驟（7）使用鹽酸調節pH。

8.根據權利要求2所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述溶劑為甲苯。

9.根據權利要求2所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述水為純凈水。