[發明專利]一種2-氨基-3-氟吡啶的制備工藝

有效

• 申請號: 201511010908.1
• 申請日: 2015-12-30
• 公開（公告）號: CN105669539B
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發明（設計）人: 趙春深;柴慧芳;劉力;黃筑艷;樂意
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73
• 代理公司: 貴陽中新專利商標事務所 52100
• 代理人: 吳無懼

本發明公開了一種2?氨基?3?氟吡啶的制備工藝。以2,3?二氟?5?氯吡啶為原料，與氨水發生氨化反應，再經還原反應得到2?氨基?3?氟吡啶。本發明反應步驟少，操作簡單，原料價廉易得，后處理簡便易行，產率高，總收率可達77.5%。并且適合大規模制備。

技術領域

本發明涉及一種2-氨基-3-氟吡啶的制備工藝。

背景技術

2-氨基-3-氟吡啶是重要的精細化工、醫藥、農藥、染料、功能材料中間體，在化學化工及藥物化領域具有非常廣泛的應用前景。近年來，作為中間體2-氨基-3-氟吡啶，在治療脊髓性肌萎縮藥物N-雜芳基酰胺的合成，治療血栓栓塞性疾病的凝血因子(XIa)抑制劑的合成，治療中樞神經障礙的谷氨酸受體2(mGluR2)拮抗劑的合成，激酶抑制劑的合成等方面的應用被報道。

目前，合成2-氨基-3-氟吡啶主要有以下三種工藝：

A.2-氯-3-氟吡啶(1)與丙烯胺為原料合成中間體N-丙烯基-2-氨基-3-氟吡啶(2)，再經還原反應制備化合物3；

該路線第一步反應合成中間體(2)的過程中，使用人體和環境的危害大的高毒性的丙烯胺作為原料，使用[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物以及1,1-聯萘-2,2-雙二苯膦等價格昂貴的催化劑，使得反應成本高，風險大，難于工業化應用。另外，由于化合物(1)3位上的F也能反應，生成副產物。使得經過色譜柱分離才能得到純度較高的產品。在該路線的第二步反應合成產品(3)的過程中，使用的三氟化硼在空氣中遇濕氣立即水解，分解時生成劇毒的氟化物煙霧，使得工業化生產存在安全風險的問題。

B.以2-氯-3-氟吡啶與對甲基芐胺為原料合成中間體(4)，經兩步反應制備化合物(3)。

該路線以與對甲氧基芐胺為原料，在合成中間體(4)的過程中，反應時間長達24天，而收率僅為34％。在合成種產品(3)的過程中，操作繁瑣，并且需要用到濃硫酸，反應體系溫度控制需要消耗大量冷卻介質，后處理復雜。

C.以2-氯-3-氟吡啶與2,4-二甲氧基芐胺為原料合成中間體(5)，經兩步反應制備化合物3；

該路線以2-氯-3-氟吡啶與2,4-二甲氧基芐胺為原料，在合成中間體(5)的過程中，用到1,1-聯萘-2,2-雙二苯膦與Pd(OAc)₂等催化劑，成本增加，副反應多，后處理需采用柱層析進行純化，收率低。

綜上所述，現有工藝存在成本高、環境友好性差、安全風險大、后處理繁瑣等缺點，不適合工業生產。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種2-氨基-3-氟吡啶的合成工藝，以解決現有技術在制備2-氨基-3-氟吡啶時存在的成本高、環境友好性差、安全風險大、后處理繁瑣等問題。

本發明的技術方案：一種2-氨基-3-氟吡啶的制備方法，包括：

其中反應條件i：與氨水密封反應；ii：還原反應。

其中i步驟中反應溫度為：110-140℃。

其中i步驟中反應時間為：16-24h。

其中i步驟中化合物(6)與氨水的摩爾比為1:8-14。

其中ii步驟中還原反應是催化加氫還原。

其中ii步驟中催化劑為Pd/C。

一種結構式7的中間體化合物：