[發(fā)明專利]一種快速溶出的米諾膦酸片劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201511003521.3
• 申請日: 2015-12-28
• 公開（公告）號: CN106913546B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張貴民;郝貴周;褚士梅
• 申請（專利權(quán)）人: 山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/02;A61K31/675;A61P19/10
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本發(fā)明公開了一種快速溶出的米諾膦酸片劑及其制備方法，具體將米諾膦酸溶解在氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中；介孔二氧化硅加入鹽酸溶液中，攪拌均勻；然后將酸液加入到含藥的氫氧化鈉溶液中，米諾膦酸與介孔二氧化硅復(fù)合物析出，過濾，干燥，然后再與填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻，壓片而成。提高了米諾膦酸的溶出度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種快速溶出的米諾膦酸片劑及其制備方法。

背景技術(shù)

骨質(zhì)疏松癥(OP)是以低骨量及骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯囊环N全身性骨骼疾病，易造成人體骨骼強(qiáng)度降低而引起骨折。骨質(zhì)疏松癥已成為最常見的老年病，此外，具有甲狀腺功能亢進(jìn)癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、吸收不良綜合癥、多發(fā)性骨髓瘤，以及過多使用糖皮質(zhì)激素、GnRH促進(jìn)劑及拮抗劑等的患者均易產(chǎn)生骨質(zhì)疏松癥。因此，積極開發(fā)安全有效、副作用低、相對廉價(jià)的可治療骨質(zhì)疏松癥的藥物具有重要意義和廣泛的應(yīng)用前景。

雙膦酸鹽類的藥物化合物可以抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨密度，對于骨質(zhì)疏松和腫瘤相關(guān)的骨疾病具有很好的治療效果。此類藥物主要包括阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、帕米膦酸二鈉和米諾膦酸等，其中，米諾膦酸為第三代含氮芳雜環(huán)雙膦酸鹽化合物，由日本安斯泰萊制藥公司研制，并和小野制藥公司共同進(jìn)行市場開發(fā)，于2009年1月日本厚生省批準(zhǔn)米諾膦酸片上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥以及由骨質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤引起的高血鈣癥。米諾膦酸的化學(xué)名稱：[1-羥基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞乙基]雙膦酸一水合物，英文名稱：minodronic acid hydrate，結(jié)構(gòu)式如下：

動(dòng)物試驗(yàn)顯示：米諾膦酸的活性是阿侖膦酸鈉和帕米膦酸二鈉的30～100倍；臨床試驗(yàn)顯示：米諾膦酸在預(yù)防脊柱骨折發(fā)生率方面有顯著優(yōu)勢。但是，米諾膦酸由于其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，幾乎不溶于水，其溶解度隨介質(zhì)pH值升高而升高，在模擬胃液中其溶解度極低，因此，采用常規(guī)方法制備米諾膦酸的固體制劑時(shí)，在胃中難以吸收，必將影響其生物利用度。

CN200910228901.5公開一種名米諾膦酸藥物組合物，該發(fā)明專利公開的藥物組合物中加入了一定量的堿性輔料碳酸鈉作為穩(wěn)定劑和增溶劑，以提高其溶出度，但是人體正常胃液的PH值為0.9～1.8，而該藥物組合物的溶出介質(zhì)是PH值為6.86的膦酸鹽介質(zhì)，與人體的胃液環(huán)境差異太大，能否在胃中被很好的吸收還有待進(jìn)一步的考察。

CN201110078661.2公開一種米諾膦酸片及其制備方法，包括米諾膦酸固體分散體、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑，其中米諾膦酸固體分散體由米諾膦酸、聚乙二醇和附加劑組成，該發(fā)明的制備工藝復(fù)雜，難以控制整個(gè)工藝條件，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量，同時(shí)，制備該米諾膦酸片的工藝時(shí)間長，不僅耗能，而且生產(chǎn)效率受到影響，總體上給工業(yè)化生產(chǎn)造成困難。

CN201310008298.6公開了一種米諾膦酸共研磨物及其制備方法，米諾膦酸和親水性輔料，共研磨物的平均粒度為2μm～80μm，稱取米諾膦酸和親水性輔料并混合均勻，然后將混合物置于研磨設(shè)備中研磨15～35min制得米諾膦酸共研磨物。

米諾膦酸制劑的規(guī)格為1mg每片或者更小，米諾膦酸原料性狀為白色晶體，質(zhì)輕、堆密度小、吸附性大，易吸附在制藥機(jī)械的金屬內(nèi)壁上，所以與輔料不易混合均勻，普通的片劑生產(chǎn)工藝(混合-過篩-制粒-干燥-整粒-總混-壓片)，易導(dǎo)致片劑的含量均勻度難以保證。在實(shí)際生產(chǎn)中，一旦生產(chǎn)過程控制不嚴(yán)格，就會(huì)產(chǎn)出報(bào)廢的批次，造成很大的資源浪費(fèi)。

再者，一般以聚乙二醇為載體的固體分散體具有一定的黏性，且固體分散體凝點(diǎn)較低(50～55℃)。若需將其制備成片劑，在壓片步驟中，部分聚乙二醇會(huì)由于壓片機(jī)械運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的熱量而軟化，黏度增加而粘附在沖頭、沖模上，如果連續(xù)高速壓片產(chǎn)生熱量無法及時(shí)排散，沖頭、沖模的粘附物逐漸增多，最終會(huì)導(dǎo)致片重差異逐漸增大，甚至于壓片機(jī)不能正常生產(chǎn)和壓片。在現(xiàn)有的技術(shù)條件下，若要實(shí)現(xiàn)規(guī)模化的生產(chǎn)，通常只能制備成滴丸劑、軟膠囊或者散劑等。