[發明專利]一種瑞格列奈中間體的制備工藝

有效

• 申請號: 201510974194.X
• 申請日: 2015-12-23
• 公開（公告）號: CN105906583B
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 袁金橋;陳舟
• 申請（專利權）人: 嘉實（湖南）醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物有機合成領域，特別涉及一種治療糖尿病的藥物瑞格列奈的中間體的制備方法。

背景技術

瑞格列奈是一種糖尿病治療藥，屬非磺酰脲類促胰島素釋放劑，由德國BoehringerIngelheim公司研制，由丹麥NovoNordisk公司開發。1997年12月獲美國FDA批準，1998年先后在美國和歐洲各國上市，商品名Prandin，2000年在中國上市，商品名諾和龍。

瑞格列奈化學名為(S)-(+)-2-乙氧基-4-[2-(3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁基)-氨基-2-乙酰基]苯甲酸。其結構式如1。

其臨床上主要用于治療飲食控制、降低體重及運動鍛煉不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。瑞格列奈與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，促進與受體偶聯的ATP敏感性鉀通道關閉，抑制鉀離子從β細胞外流，細胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促進胰島素分泌。

其作用快于磺酰脲類，故餐后降血糖作用較快。為第一個進餐時服用的葡萄糖調節藥。最大的優點是可以模仿胰島素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。

瑞格列奈的合成

美國專利US 5312924說明了一種制備瑞格列奈的方法，瑞格列奈通過化合物4所示(S)-胺和化合物3所示的羧酸反應，得到關鍵中間體2，中間體2水解后得到瑞格列奈，因此化合物2是開發瑞格列奈的關鍵中間體。

對于2的合成，Boehringer-Ingelheim公司(專利US 5312924)在羰基二咪唑，N，N-二環己基碳二亞胺(DCC)或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳的條件下將化合物3和化合物4縮合成中間體化合物2：

此反應中用到了價格昂貴的羰基二咪唑，使用DCC，會產生1，3-二環己基脲(DCU)，在處理上需要多次結晶才能除去，會使產率降低，提高成本。且在使用三苯基膦/四氯化碳必須通過柱層析純化才能達到要求，使其不宜以工業規模生產。

專利(EP1432682B1)報道了另一種合成路線：在三甲基乙酰氯和三乙胺的條件下，化合物3和4反應，反應完成后得到中間體2，產率可達73％，HPLC純度達到99％。但是需要用到低溫無水條件和腐蝕性的酰氯，也一定程度限制了其應用。

另外這些方法的幾種變換方式，包括專利CN103012319A使用價格昂貴的縮合試劑3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮；專利CN1865253A使用腐蝕性的酰氯試劑。

合成中間體2需要使用原料3和4，其需要較長反應步驟得到，因此實際總產率較低，成本增加。

原料4為(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，王恩思等人(吉林大學自然科學學報，2000，4，83)報道了它的合成。以鄰氟苯甲醛為原料，經過哌嗪取代、格式反應、氧化、氨化、拆分五步合成，總收率僅28.3％。

專利US 20040192921 A1的方法同樣以鄰氟苯甲醛為原料，經過格氏反應、氧化、哌啶取代、成肟、還原、拆分得到。過程相似，反應長達六步，反應過程需要使用重金屬錳和鎳。而專利CN1660826A使用鄰氯苯甲醛為原料，經過五步合成化合物4，但是過程中需要使用昂貴的手性硼酸酯輔基和危險的試劑疊氮化物，不適合工業生產。

合成中間體2的另一個原料3為4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸，文獻Journal of Medicinal Chemistry 1998,41(26),5219-5246報道了一種合成3的方法，合成路線如下，該方法合成路線長，總收率只有21％左右。

其他專利如CN104628518A比上述文獻報道的路線增加一步，反應步驟長，降低了產率；專利CN103880679A將起始原料5-甲基水楊酸變更為3-羥基苯乙酸，其價格昂貴；專利CN103193652A雖然減少一步反應，但是需要使用到格式反應，對無水無氧和低溫條件要求很高，工業生產十分不便；

發明內容

本發明目的在于提供一種制備瑞格列奈中間體化合物2的方法，該工藝起始原料易得，反應條件步驟較短、收率較高，易于工業化生產。

反應路線如下：

本方法包括如下工藝步驟：

a、將消旋的3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇拆分為(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇；