[發明專利]一種門冬氨酸縮合物的制備方法

在審

• 申請號: 201510965114.4
• 申請日: 2015-12-17
• 公開（公告）號: CN105566141A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 鄭愛;王棟;馬金成;洪廣懷;魏珺璇
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/12
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及一種門冬氨酸縮合物的 制備方法。

背景技術

門冬氨酸鳥氨酸主要用于治療因急、慢性肝病(如各型肝炎，肝 硬化，脂肪肝，肝炎后綜合癥)引發的血氨升高及肝性腦病。門冬氨 酸縮合物為門冬氨酸鳥氨酸原料藥及制劑中的主要雜質，也是在門冬 氨酸鳥氨酸征求意見稿中提到需要研究與控制的雜質。門冬氨酸縮合 物的化學名：2-[(3-氨基-3-羧基丙酮基)氨基]丁二酸)，結構式如下所 示：

該雜質市場售價極高且難保證產品純度，不利于日常生產檢測使 用。為準確檢測門冬氨酸鳥氨酸原料藥及制劑中門冬氨酸縮合物雜質 的含量，需高純度的門冬氨酸縮合物作為對照品。本發明工藝可以穩 定產出高純度質量穩定的門冬氨酸縮合物，對于門冬氨酸鳥氨酸原料 藥及制劑的生產過程及質量的控制具有很高的應用意義。

據目前檢索到的文獻中尚未發現該雜質的合成方法。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中存在的缺陷與不足，提供一種門 冬氨酸縮合物的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)門冬氨酸與醇發生酯化反應，得到門冬氨酸二酯；

(2)Boc-L-天冬氨酸-1-芐酯與門冬氨酸二酯反應，得到縮合產 物；

(3)水解所述縮合產物，即得所述門冬氨酸縮合物。

其中，步驟(1)的具體操作為：向門冬氨酸中加入無水醇，于 -20℃～-10℃條件下，滴加氯化亞砜，滴加結束后，于室溫下反應， 反應完全后濃縮反應液，得含所述門冬氨酸二酯的油狀物。

所述醇為甲醇、乙醇中的一種或多種，優選為甲醇。

所述無水醇與門冬氨酸的體積質量比優選為(15-25)：1，進一 步優選為20:1(mL：g)。

所述門冬氨酸與氯化亞砜的摩爾比優選為1：(3.5～5)。

其中，步驟(2)的具體操作為：加入溶劑溶解所述Boc-L-天冬 氨酸-1-芐酯，并向其內加入1,1’-羰基二咪唑和所述門冬氨酸二酯或 含門冬氨酸二酯的油狀物于45-55℃反應，反應完全后濃縮反應液， 即得含所述縮合產物的油固混合物。

所述溶劑為無水四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或多種，優 選為四氫呋喃。

所述Boc-L-天冬氨酸-1-芐酯與1,1’-羰基二咪唑的摩爾比優選為 1：(1-2)，進一步優選為1:1。

所述Boc-L-天冬氨酸-1-芐酯與所述門冬氨酸二酯的摩爾比優選 為1：(1～3)，進一步優選為1：(2～3)。

其中，步驟(3)的具體操作為：向所述縮合產物或含所述縮合 產物的油固混合物中加入酸液和有機溶劑，室溫條件下進行水解反 應，反應完全后，調節反應液的pH值為7～8，分去有機溶劑層，濃 縮水層即得所述門冬氨酸縮合物。

所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一種或多種，優選為乙 酸乙酯；

所述酸液為鹽酸溶液。

本發明提供了一種優選的門冬氨酸縮合物的制備方法，其反應歷 程為：

(1)酯化反應

(2)縮合反應

(3)水解反應

其具體的操作為：

(1)向門冬氨酸中加入無水甲醇，于-20℃～-10℃條件下，滴加 氯化亞砜，滴加結束后，于室溫下反應，反應完全后濃縮反應液，得 含門冬氨酸二甲酯的油狀物；

(2)加入四氫呋喃溶解Boc-L-天冬氨酸-1-芐酯，并向其內加入 1,1’-羰基二咪唑和含門冬氨酸二酯的油狀物于45-55℃反應，反應完 全后濃縮反應液，即得含縮合產物的油固混合物；

(3)向含縮合產物的油固混合物中加入鹽酸和乙酸乙酯，室溫 條件下進行水解反應，反應完全后，調節反應液的pH值為7～8，分 去乙酸乙酯層，濃縮水層即得門冬氨酸縮合物。

本發明同時提供了采用柱層析對所述門冬氨酸縮合物進行提純 的方法，所述提純的具體操作為：以硅膠為固定相，以甲醇和二氯甲 烷混合液為洗脫液，收集使茚三酮顯色的流出液，濃縮，將濃縮液加 入石油醚中，析出固體即為所述門冬氨酸縮合物。

所述洗脫液中甲醇和二氯甲烷的體積比優選為1:1。