[發(fā)明專(zhuān)利]一種制備1-乙酰氨基金剛烷的新工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510958440.2
• 申請(qǐng)日: 2015-12-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105348135A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-02-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉萬(wàn)里;李彬;曹暉;李春貴;于瑞林;陳鑫
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津民祥生物醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C233/58
• 分類(lèi)號(hào): C07C233/58;C07C231/06
• 代理公司: 天津市三利專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 12107
• 代理人: 閆俊芬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種制備1-乙酰氨基金剛烷的新工藝。

背景技術(shù)

感冒是困擾人們的最常見(jiàn)的疾病之一，也是世界上最著名的不治之癥之一。到目前為止，人類(lèi)還無(wú)法完全阻止感冒的發(fā)病和傳染。在各種疾病中，感冒是最常見(jiàn)的多發(fā)病。與此對(duì)應(yīng)的是，感冒藥的服用者也最多，他們構(gòu)成了規(guī)模巨大的感冒藥市場(chǎng)。感冒藥市場(chǎng)是中國(guó)OTC藥品競(jìng)爭(zhēng)最為激烈的領(lǐng)域。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2003年中國(guó)OTC藥品消費(fèi)總額約300億元，而感冒藥占近15％的份額，年消費(fèi)額約40億元，而且年增長(zhǎng)速度在20％以上。誘人的市場(chǎng)空間吸引眾多醫(yī)藥企業(yè)紛紛涉足，爭(zhēng)搶市場(chǎng)蛋糕。目前我國(guó)6000多家制藥企業(yè)中，有1000多家在生產(chǎn)不同種類(lèi)的感冒藥，激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)使各感冒藥生產(chǎn)企業(yè)在廣告方面不惜投入重金，促銷(xiāo)手段也多種多樣，被消費(fèi)者所熟知的感冒藥品種至少有二三十種。但調(diào)查顯示，占據(jù)著感冒藥市場(chǎng)絕大部分份額的只是感康、泰諾、日夜百服濘、新康泰克、白加黑等幾個(gè)品牌，而且這幾個(gè)品牌的銷(xiāo)量以較大的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)先于其它品牌。

國(guó)內(nèi)金剛烷胺原料藥主要用于復(fù)方抗感冒制劑，約占總量的77％，由于供應(yīng)出口量統(tǒng)計(jì)不全，實(shí)際出口量約30噸。金剛烷胺單方制劑產(chǎn)量較穩(wěn)定，年消耗金剛烷胺原料10噸左右。金剛烷胺獸用藥市場(chǎng)呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。

傳統(tǒng)通過(guò)1-乙酰氨基金剛烷制備金剛烷胺采取金剛烷先溴代再和乙腈硫酸反應(yīng)合成1-乙酰氨基金剛烷，最后再堿性水解的路線(xiàn)。反應(yīng)式如下：

溴化路線(xiàn)所用原料通常是通過(guò)過(guò)量的溴制備的，不僅價(jià)格較貴，腐蝕性也較強(qiáng)而且難以回收，導(dǎo)致污染嚴(yán)重。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，而提供一種制備1-乙酰氨基金剛烷的新工藝。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的所采用的技術(shù)方案是：一種制備1-乙酰氨基金剛烷的新工藝，其特征在于包括以下步驟：

①以金剛烷的質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物，按照以下質(zhì)量份數(shù)比準(zhǔn)備各組分：1-20份的發(fā)煙硫酸、0.1-10份的乙腈、1-20份的二氯甲烷、1-20份的水、1-10份的堿水；所述堿水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2％；

②將第一個(gè)反應(yīng)釜提前預(yù)冷，逐步加入發(fā)煙硫酸，攪拌10分鐘，在-5℃下分批加入四分之三的金剛烷，加料過(guò)程中溫度不能超過(guò)0℃，加完后持續(xù)攪拌半小時(shí)；

③-5℃下，滴加乙腈，滴加過(guò)程中溫度不能超過(guò)0℃；滴完持續(xù)攪拌半小時(shí)，緩慢升溫至35℃，保溫反應(yīng)3小時(shí)；

④當(dāng)反應(yīng)液變澄清后緩慢加入剩余四分之一的金剛烷；加料過(guò)程中保持溫度不上升，加完后再攪拌3小時(shí)；

⑤在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入水，并降溫至0℃以下；滴加步驟(4)中得到的反應(yīng)液，控制溫度不能超過(guò)10℃，滴加完再持續(xù)攪拌半小時(shí)；

⑥在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入三分之二質(zhì)量的二氯甲烷，并升溫至20℃，持續(xù)攪拌半小時(shí)，靜置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個(gè)反應(yīng)釜；

⑦在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入剩余的三分之一質(zhì)量的二氯甲烷，持續(xù)攪拌半小時(shí)，靜置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個(gè)反應(yīng)釜；在第三個(gè)反應(yīng)釜中加入堿水，使其pH值為10，分出二氯甲烷層，減壓蒸餾二氯甲烷，得產(chǎn)品1-乙酰氨基金剛烷。

優(yōu)選的，一種制備1-乙酰氨基金剛烷的新工藝，其特征在于包括以下步驟：

①以金剛烷的質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物，按照以下質(zhì)量份數(shù)比準(zhǔn)備各組分：5份的發(fā)煙硫酸、0.5份的乙腈、7份的二氯甲烷、12份的水、3份的堿水；所述堿水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2％；

②將第一個(gè)反應(yīng)釜提前預(yù)冷，逐步加入發(fā)煙硫酸，攪拌10分鐘，在-5℃下分批加入四分之三的金剛烷，加料過(guò)程中溫度不能超過(guò)0℃，加完后持續(xù)攪拌半小時(shí)；

③-5℃下，滴加乙腈，滴加過(guò)程中溫度不能超過(guò)0℃；滴完持續(xù)攪拌半小時(shí)，緩慢升溫至35℃，保溫反應(yīng)3小時(shí)；

④當(dāng)反應(yīng)液變澄清后緩慢加入剩余四分之一的金剛烷；加料過(guò)程中保持溫度不上升，加完后再攪拌3小時(shí)；

⑤在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入水，并降溫至0℃以下；滴加步驟(4)中得到的反應(yīng)液，控制溫度不能超過(guò)10℃，滴加完再持續(xù)攪拌半小時(shí)；

⑥在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入三分之二質(zhì)量的二氯甲烷，并升溫至20℃，持續(xù)攪拌半小時(shí)，靜置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個(gè)反應(yīng)釜；

⑦在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入剩余的三分之一質(zhì)量的二氯甲烷，持續(xù)攪拌半小時(shí)，靜置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個(gè)反應(yīng)釜；在第三個(gè)反應(yīng)釜中加入堿水，使其pH值為10，分出二氯甲烷層，減壓蒸餾二氯甲烷，得產(chǎn)品1-乙酰氨基金剛烷。